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S100与MMP-7：揭示胆管癌神经浸润转移的分子密码

一、引言

1.1研究背景与意义

胆管癌是一种起源于胆管系统上皮细胞的恶性肿瘤，在全球范围内，其发病率虽低于肝癌、胃癌等常见消化道肿瘤，但近年来呈逐渐上升趋势。胆管癌的严重性主要体现在多个方面。从疾病的恶性程度来看，胆管癌具有较强的侵袭性和转移性，癌细胞容易侵犯周围组织和器官，导致手术切除难度增大。如肝门部胆管癌，由于其特殊的解剖位置，肿瘤一旦侵犯周围的血管、神经等结构，手术根治性切除的可能性就会大大降低。

胆管癌起病隐匿，早期症状不明显，多数患者确诊时已处于中晚期。据统计，约70%-80%的患者在就诊时已失去手术根治的机会。中晚期胆管癌患者不仅要承受黄疸、腹痛、消瘦、乏力等一系列症状带来的痛苦，严重影响生活质量，而且预后极差。对于无法手术切除的患者，其5年生存率通常低于5%，即使接受了手术治疗，术后复发率也较高，5年生存率仅在10%-40%之间。胆管癌还会给患者家庭和社会带来沉重的经济负担，从诊断时的各项检查费用，到治疗过程中的手术、化疗、放疗等费用，以及后续的康复护理费用，都是一笔不小的开支。

神经浸润转移是胆管癌转移的重要方式之一，也是影响患者预后的关键因素。当胆管癌细胞发生神经浸润转移时，会沿着神经束膜间隙或神经周围淋巴管扩散，导致肿瘤局部复发和远处转移风险增加。研究表明，存在神经浸润的胆管癌患者，术后复发率比无神经浸润患者高出数倍，中位生存期明显缩短。深入了解胆管癌神经浸润转移的机制，对于寻找有效的治疗靶点、改善患者预后具有至关重要的意义。

S100蛋白家族和基质金属蛋白酶-7（MMP-7）在肿瘤的发生、发展、侵袭和转移过程中发挥着重要作用。S100蛋白家族包含多个成员，它们参与细胞内多种生物学过程，如细胞增殖、分化、凋亡、细胞骨架调节等。在肿瘤研究中发现，S100蛋白的异常表达与肿瘤的恶性程度、转移潜能密切相关。在乳腺癌、黑色素瘤等肿瘤中，某些S100蛋白成员的高表达与肿瘤的转移和不良预后相关。在胆管癌中，S100蛋白的表达情况及其在神经浸润转移中的作用尚不完全清楚，有待进一步研究。

MMP-7是基质金属蛋白酶家族中的一员，其主要功能是降解细胞外基质和基底膜成分，为肿瘤细胞的侵袭和转移提供条件。MMP-7能够降解多种细胞外基质蛋白，如胶原蛋白、层粘连蛋白等，破坏细胞外基质的结构完整性，使肿瘤细胞更容易突破组织屏障，发生浸润和转移。已有研究表明，MMP-7在多种恶性肿瘤组织中高表达，并且与肿瘤的侵袭深度、淋巴结转移、远处转移等密切相关。在胆管癌中，MMP-7的表达与神经浸润转移之间的关系也备受关注，但目前相关研究结果并不一致，仍需更多的研究来明确。

本研究旨在探讨S100与MMP-7在胆管癌神经浸润转移中的表达情况，分析它们与胆管癌临床病理生物学行为的关系，以及两者之间的相互作用关系，以期为揭示胆管癌神经浸润转移的分子机制提供新的线索，为胆管癌的早期诊断、预后评估和靶向治疗提供理论依据和潜在的生物标志物。如果能够明确S100与MMP-7在胆管癌神经浸润转移中的作用机制，或许可以开发出针对这两个分子的靶向治疗药物，阻断神经浸润转移的途径，提高胆管癌患者的治疗效果和生存率，改善患者的生活质量，具有重要的临床意义和应用前景。

1.2国内外研究现状

在国外，关于S100蛋白家族在肿瘤中的研究起步较早，且研究范围广泛。诸多研究表明，S100蛋白家族的多个成员在不同类型肿瘤的发生、发展、侵袭和转移过程中发挥着关键作用。在乳腺癌研究中，S100A4被发现能够通过调节细胞骨架的重组，增强癌细胞的迁移和侵袭能力。当S100A4高表达时，它可以与一些细胞骨架相关蛋白相互作用，改变细胞的形态和运动特性，使得乳腺癌细胞更容易突破基底膜，向周围组织浸润。在黑色素瘤中，S100B的异常表达与肿瘤的恶性程度密切相关，其高表达不仅促进黑色素瘤细胞的增殖和存活，还能通过激活相关信号通路，增强肿瘤细胞的转移潜能。有研究通过对黑色素瘤细胞系的体外实验以及动物模型的体内实验发现，抑制S100B的表达后，黑色素瘤细胞的生长速度明显减缓，肺转移灶的数量也显著减少。

然而，在胆管癌领域，S100蛋白的研究相对较少。部分国外研究聚焦于S100蛋白家族个别成员在胆管癌中的表达情况，但研究结果存在一定差异。一些研究指出，某些S100蛋白成员在胆管癌组织中的表达水平明显高于正常胆管组织，且与肿瘤的分期、分级以及患者的预后相关。一项对100例胆管癌患者的临床病理分析发现，S100A6的高表达与胆管癌的TNM分期较晚、淋巴结转移以及患者的低生存率显著相关。但也有研究未