Sorcin：解锁胃癌多药耐药机制与治疗新策略的关键密码.docxVIP

Sorcin：解锁胃癌多药耐药机制与治疗新策略的关键密码

一、引言

1.1研究背景

胃癌作为一种常见的恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康。国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症数据显示，2020年全世界胃癌新发病例约108.9万，居恶性肿瘤发病人数的第五位；同年，全世界胃癌死亡病例数约76.9万，居恶性肿瘤死亡人数的第四位。中国是胃癌的高发国家，2020年中国胃癌新发病例约47.8万，占全球发病病例的43.9%；死亡病例约37.3万，占全球死亡病例的48.6%。在我国，胃癌的发病率和死亡率分别位于所有恶性肿瘤的第二位和第三位，是发病率第一的消化道恶性肿瘤，远高于世界平均水平。农村地区的胃癌发病率高于城市，偏远地区高于沿海地区，这可能与经济发展水平、饮食习惯和环境因素等密切相关。男性胃癌的发病率是女性的3倍，死亡率是女性的2.7倍，且主要发生在60-69岁的男性，这或许与男性吸烟、喝酒比例高，社会压力大以及饮食习惯较差等因素有关。

目前，化疗是胃癌综合治疗的重要手段之一，无论是对于晚期胃癌患者手术后，还是不适合手术治疗的病人，化疗都可以帮助延长寿命、提高生活质量。对于肿瘤手术后或放疗后的病人，辅助化疗能够控制残余肿瘤病灶，消除微癌症病灶，延缓或控制肿瘤复发和转移，在临床应用广泛，可用于术前、术中、术后。新辅助化疗则是在手术之前进行，通过特别的途径进行化疗，以缩小病灶、降低临床分期、增加手术根治切除的机会。然而，尽管新的抗癌药物及化疗方案不断涌现，胃癌的治疗效果仍无重大突破，其主要原因是胃癌细胞对化疗药物产生了多药耐药（MultidrugResistance，MDR）。MDR是指肿瘤细胞对一种化疗药物产生耐药性的同时，对其他结构和作用机制不同的化疗药物也产生交叉耐药性。MDR包括原发性耐药和继发性耐药，原发性耐药指化疗开始时已经存在，继发性耐药指在化疗过程中产生。MDR是导致肿瘤化疗失败的主要原因，严重影响患者的预后和生存质量，也是目前化疗亟待解决的关键问题。

目前已知多种胃癌耐药相关分子，如MDR1/P-gp、MRP、BCRP、TopoⅡ及GST-π等参与胃癌MDR的形成。P-gp是MDR1基因过度表达的产物，由1280个氨基酸残基构成的跨膜蛋白，通过激活ATP泵，阻碍药物向胞内被动扩散，并可将胞内细胞毒药物向膜外主动转运，从而产生MDR的作用。MRP是一个能量依赖性外排泵，其介导的MDR机制虽未完全阐明，但推测它可能通过将GSH与药物的结合物或者是未修饰的药物跨膜移位到细胞外，使细胞内药物浓度减少而导致细胞耐药。然而，针对这些已知耐药相关分子的抑制剂并不能完全逆转胃癌的多药耐药，这表明可能存在其他尚未被发现的耐药机制，亟待寻找新的耐药相关基因。

可溶性耐药相关钙结合蛋白Sorcin在多种药物筛选的MDR细胞中大量表达。前期研究运用蛋白质组学技术比较长春新碱（VCR）诱导形成的胃癌耐药细胞SGC7901/VCR和SGC7901细胞蛋白质表达谱的差异，发现Sorcin在SGC7901/VCR中显著高表达；用Sorcin反义寡核苷酸抑制Sorcin在胃癌耐药细胞株SGC7901/VCR中的高表达后，增强了SGC7901/VCR对长春新碱的敏感性，使SGC7901/VCR的耐药性发生逆转，细胞凋亡率也明显增加，说明Sorcin高表达与SGC7901/VCR耐药性密切相关。但Sorcin在胃癌多药耐药中的具体作用及其机制尚不清楚，深入研究Sorcin在胃癌多药耐药中的作用及机制，将有助于全面理解胃癌多药耐药的发生及调节机制，为克服胃癌的MDR提供新的理论依据和治疗靶点。

1.2研究目的与意义

本研究旨在深入探讨Sorcin在胃癌多药耐药中的作用及其潜在机制。具体而言，通过一系列实验方法，明确Sorcin表达水平的改变对胃癌细胞耐药性的影响，以及其在耐药相关信号通路中的调控作用。同时，筛选并鉴定与Sorcin相互作用的蛋白质，进一步揭示Sorcin介导胃癌多药耐药的分子机制。

胃癌多药耐药严重制约了化疗的疗效，是胃癌治疗面临的重大挑战。深入研究Sorcin在胃癌多药耐药中的作用及机制，具有重要的理论和临床意义。从理论层面看，有助于全面理解胃癌多药耐药的发生及调节机制，为肿瘤耐药领域的研究提供新的视角和理论依据。目前，虽然对胃癌多药耐药机制的研究取得了一定进展，但仍有许多未知之处。Sorcin作为一种在多种耐药细胞中高表达的蛋白，其在胃癌多药耐药中的具体作用机制尚不清楚。通过本研究，有望填补这一领域的空白，完善胃癌多药耐药的