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解码细胞因子基因多态性：解锁肺结核易感性与发病机制的遗传密码

一、引言

1.1研究背景与意义

肺结核（pulmonarytuberculosis，PTB）是由结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis，MTB）感染引起的一种慢性传染病，严重威胁着全球公共卫生。据世界卫生组织（WHO）统计，全球约有三分之一的人口感染结核分枝杆菌，每年仍有大量新增病例和死亡病例出现。中国作为结核病高负担国家之一，2020年约有84.2万新发结核病病例，结核病防控形势依然严峻。尽管近年来在结核病的诊断、治疗和预防方面取得了一定进展，但肺结核的发病率和死亡率仍然居高不下，给社会和家庭带来了沉重的经济负担和健康影响。

人体感染结核分枝杆菌后，免疫系统会启动一系列免疫反应来抵御病原体。细胞因子作为免疫系统中的重要调节分子，在这个过程中发挥着关键作用。细胞因子是由免疫细胞和某些非免疫细胞经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质，它们通过与细胞表面的相应受体结合，激活或抑制淋巴细胞和抗原递呈细胞，参与机体的免疫调节，在结核分枝杆菌感染过程中，细胞因子水平的高低以及细胞因子途径的完整性均关系到机体的免疫防御功能。例如，γ-干扰素（IFN-γ）能够激活巨噬细胞，增强其对结核分枝杆菌的杀伤能力；肿瘤坏死因子-α（TNF-α）可以促进炎症反应，协助清除病原体。然而，不同个体对结核分枝杆菌感染的易感性和发病后的临床过程存在显著差异，这提示宿主的遗传因素在结核病的发生发展中起到重要作用。

基因多态性是指在一个生物群体中，同时和经常存在两种或多种不连续的变异型或基因型或等位基因，其发生频率较高（1%）。细胞因子基因多态性可能导致细胞因子的表达水平、生物学活性以及与受体的结合能力等发生改变，从而影响机体对结核分枝杆菌的免疫应答，最终影响肺结核的易感性、病情严重程度和治疗效果。研究细胞因子基因多态性与肺结核的关系，有助于深入了解肺结核的发病机制，为肺结核的早期诊断、精准治疗和预防提供新的思路和方法。例如，通过检测特定细胞因子基因多态性，可以筛选出肺结核的高危人群，进行早期干预和预防；根据患者的基因多态性特征，制定个性化的治疗方案，提高治疗效果，减少药物不良反应。此外，这方面的研究还可以为开发新型抗结核药物和疫苗提供理论基础，具有重要的临床意义和社会价值。

1.2国内外研究现状

细胞因子基因多态性与肺结核的关系是近年来的研究热点，国内外学者在这方面开展了大量研究。

在国外，多项研究聚焦于细胞因子基因多态性与肺结核易感性的关联。Bellamy等人对非洲人群的研究发现，自然抵抗相关巨噬细胞蛋白1（NRAMP1）基因的多个多态性位点与肺结核发病显著相关，不同基因型影响宿主对结核分枝杆菌的抵抗力。针对细胞因子IL-6、TNF-α、IFN-γ等基因多态性与肺结核的关系，也有研究表明，IL-6-174G/C基因多态性可能与肺结核易感性有关，携带IL-6-174GG基因型的人群患结核的风险增加；TNF-α308G/A变异与肺结核的发生和病情有关联，TNF-α308A携带者比G/G或G/A型的人群更容易感染结核分枝杆菌；IFN-γ+874A/T基因多态性影响结核分枝杆菌的清除，携带IFN-γ+874T/T细胞因子的病人更容易感染结核分枝杆菌。

国内学者也在该领域取得了一系列成果。安雅臣等人研究发现，NRAMP1基因3’UTR位点多态性可能是中国北方汉族成人肺结核的易感因素，而INT4多态性可能与肺结核的病变性质有关系。刘玮等研究表明，NRAMP1基因D543N及3’UTR位点多态性可能是汉族人群肺结核的易感因素。梁肇海通过病例-对照研究，检测白介素-4（IL-4）、白介素-10（IL-10）、白介素-18（IL-18）、干扰素-γ（IFN-γ）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子的基因多态性在肺结核患者及健康人群中的分布状况，发现肺结核患者IL-10（-1082）位点A/A纯合子基因型高于对照组，G/A基因型低于对照组。厉虹淼等人通过改良多重连接酶检测反应（iMLDR）对476例PTB患者和473例对照组的9个SNP位点进行基因分型，发现IL-13rs20541位点、IL-13RA1rs2495636位点和IL-13RA2rss594603位点多态性可能与中国人群PTB的遗传背景有关。

尽管国内外在细胞因子基因多态性与肺结核关系的研究上取得了一定进展，但仍存在一些不足与空白。一方面，现有研究结果存在不一致性，不同研究中细胞因子基因多态性与肺结核易感性、病情严重程