肿瘤形成机制与生物学特征.pptVIP

近的研究结果突出了负反馈链的重要作用，正常情况下它的启动是用于减缓各种类型的信号，从而通过细胞内回路的信号流得到稳定的调节。(WertzandDixit,2010;CabritaandChristofori,2008;Amitetal.,2007;Mosessonetal.,2008).这些负反馈机制的缺点在于具有增强增殖信号的功能。这一类型调节的原型包括Ras癌蛋白：Ras的致癌效应并不是它本身信号活性高度活化的结果；而是致癌变异影响了ras基因而减弱了GTP酶活性，它作为一个本质上是负反馈的机制启动，这个机制平时是用于确保活化的信号传递是短暂的。相似的负反馈机制在增殖信号回路中的多个节点中启动。一个重要的例子是PTEN磷酸化酶，它通过降解PIP3而抵消PI3K的功能。PTEN的无功能变异放大了PI3K的信号并启动多种癌症实验模型的肿瘤生成；在人类肿瘤中，PTEN的表达通常是通过启动子甲基化完成的(JiangandLiu,2009;YuanandCantley,2008).*早期研究癌基因的作用确定了这样一个概念，这些基因的不断表达以及已经证明的这个信号所致的蛋白产物导致相应的癌细胞增殖速度增加从而肿瘤生长。最近的研究破坏了这个概念，由RAS，MYC和RAF等癌蛋白剌激的信号过度表达可以引起来自细胞的抵抗反应，特别是诱导细胞衰老或/和死亡(ColladoandSerrano,2010;Evanandd’AddadiFagagna,2009;Loweetal.,2004)。例如，培养的细胞表达高水平的Ras癌蛋白可能进入非增殖但能存活的状态，称为衰老；相反的，如果细胞表达低水平Ras可能避免衰老而进入增殖。衰老细胞具备的特征，包括增大的细胞质，缺乏增殖标志，以及表达衰老诱导的β-半乳糖酶，这些特征在经设计的过度表达特定癌基因的小鼠组织中大量出现。(ColladoandSerrano,2010;Evanandd’AddadiFagagna,2009)并且在一些人类黑色素瘤病例中普遍存在(MooiandPeeper,2006)。这些相互矛盾的表现反应了不同的细胞防御机制，以减弱细胞经历过高水平的特定类型信号。相应地，癌细胞内的致癌信号可能表现为在最大剌激有丝分裂和避免这些抗增殖防御之间的妥协。作为代替方案，一些癌细胞可能通过使这些衰老或凋亡诱导回路失去功能而适应高水平的致癌信号。*除了诱导和持续的正性剌激生长信号的标志性能力外，癌细胞应该也具备有力的方案以负性调节细胞增殖；这些方案中的大部分依赖于抑癌基因。成打的肿瘤抑制子可以在不同途径上限制细胞的生长和增殖，这些是通过这种或那种方式对动物或人类癌症进行特征性抑制发现的；很多这些基因已经通过小鼠实验以获得或失去功能来确实真正是肿瘤抑制子。两种典型的肿瘤抑制子编码RB（视网膜母细胞相关）和TP53蛋白；它们在两个关键的细胞调节互补回路中起着中央控制节点的作用，控制着决定细胞增殖或代替以活化衰老和凋亡程序。RB蛋白整合来自胞内和胞外的不同信号，并相应地，决定细胞是否通过细胞生长和分裂周期(BurkhartandSage,2008;Deshpandeetal.,2005;SherrandMcCormick,2002).RB途径存在功能性缺陷的癌细胞缺乏了细胞周期进程的关键性守门员的功能，它的缺席允许细胞持续增殖。由于RB转导来自细胞外的大部份生长抑制信号，TP53接受来自功能区在胞内的操作系统的压力和不正常感受器的输入信号：如果基因组损伤的级别过度，或如果核苷酸库水平，生长启动信号，乳糖，或氧合水平不在最佳状态，TP53将使细胞周期进程停止直至这个状态正常化。另一种代替方法，当这个细胞亚系统的警戒信号到了无可挽回或损伤无法弥补时，TP53将触发凋亡。值得注意的是，活化的TP53的效应是复杂的而且是环境依赖性的，依细胞类型以及细胞压力严重性和压力抵抗情况，还有基因组损伤而变。***虽然两种经典的增殖抑制-TP53和RB-具有重要的调节细胞增殖的功能，多个系列的证据表明它们各自作为一个更大的网络的部份，这些网络作为一个功能冗余。例如，嵌合体小鼠全身普遍都具有Rb基因缺乏的细胞，但令人惊讶的是没有出现细胞增殖异常，除了本来期望Rb功能的缺失将允许这些细胞以及它们传代细胞的分化周期持续进行；一些Rb缺乏细胞株将令人满意地进展成肿瘤。同时，在这些嵌合体小鼠体内的缺乏Rb细胞参与了相对正常组织形态；唯一成为肿瘤的是晚期垂体中(LipinskiandJacks,1999)。相似地，TP53缺