第六章化学毒物致突变作用.pptVIP

2.DNA加合物形成它是活性化学物与细胞大分子之间通过共价键形成的稳定复合物，通常很难用一般的化学或生物学方法使其解离。例如，烷化的DNA加合物，O6-甲基脱氧鸟苷，可引起碱基置换。第62页，共122页，星期日，2025年，2月5日3.DNA-蛋白质交联物(DNA-proteincroxslinks，DPC)形成它是致突变物对生物大分子物质的一种重要的遗传损害，也是一种稳定的共价结合物。已知许多外来化合物如苯并(a)芘、砷化合物、醛类化合物(如甲醛)及一些重金属(如镍、铬)等，均可引起DNA-蛋白质交联物。DPC一旦形成，必将对DNA构象与功能产生严重影响。第一部分致突变作用的机制第63页，共122页，星期日，2025年，2月5日二、引起突变的细胞分裂过程的改变非整倍体和多倍体的产生不同于其他致突变作用，因为它们涉及不同的细胞靶分子。非整倍体和多倍体是由于染色体分离异常而产生。主要涉及细胞分裂过程的改变如纺锤体、微管蛋白的合成与聚合，微管结合蛋白合成与功能发挥，细胞分裂纺锤纤维的功能发挥，着丝粒与之有关的蛋白质作用，极体复制与分离，减数分裂时同源染色体联合配对和重组等。第64页，共122页，星期日，2025年，2月5日三、其它的改变对DNA合成和修复有关的酶系统作用可间接导致DNA损伤，诱发基因突变或染色体畸变。1.DNA的高保真复制需多种酶类的参与，并且在基因调控下进行，其过程中的任何一个环节损伤，将影响DNA复制的高保真性，有可能引起突变。第65页，共122页，星期日，2025年，2月5日2.修复：DNA修复过程是清除受损伤的DNA片段，并合成新的片段来替换的过程。DNA是生命物质中唯一具有自身修复能力的分子，其修复过程是依赖各种各样的酶来进行。例如，光修复的光裂合酶，切割修复的DNA糖基酶和切除核酸酶。它们有可能成为化学毒物的靶分子。第66页，共122页，星期日，2025年，2月5日突变的后果，取决于化学毒物所作用的靶细胞，是生殖细胞，还是体细胞。如是体细胞，其影响仅能在直接接触该物质的个体身上表现出来，而不可能遗传到下一代；如是生殖细胞，其影响才有可能遗传到下一代。第二部分致突变作用的后果第67页，共122页，星期日，2025年，2月5日致突变作用的后果(一)生殖细胞突变(二)体细胞突变第68页，共122页，星期日，2025年，2月5日(一)生殖细胞突变基因突变对于健康的意义在于与许多按孟德尔定律遗传的疾病有关。例如，在新生儿遗传病中，约有1.3％为常染色体显性遗传，0.25％为常染色体隐性遗传及0.05％与性染色体有关。许多遗传病是由隐性突变表达所致，如苯丙酮尿症(phenylketonuria)，它由上一代遗传，当父母均有基因突变时，该病即可表现出来。如只有一方的基因突变，后代即是表型正常的携带者。第69页，共122页，星期日，2025年，2月5日在遗传性疾病中，还有一个原因是染色体异常。大约每1000名婴儿中有4名患有与染色体畸形有关的综合征。染色体异常估计在受检的双亲中有5％，在死亡的婴儿有6％，在自然流产和死亡胚胎占30％。引起遗传病染色体异常的类型中，非整倍体最常见，多倍体次之，结构异常约占5％。突变除引起遗传病外，还可造成生殖毒性，表现为胚胎死亡、畸胎、胚胎功能不全及生长迟缓。生殖毒性可由亲代生殖细胞突变所致，也可由胚胎细胞突变所致。第70页，共122页，星期日，2025年，2月5日(二)体细胞突变体细胞突变后果有肿瘤、衰老、动脉粥样硬化及致畸等，最受注意的是肿瘤。突变与癌发生过程中，中心作用的重要证据是来自于癌基因和抑癌基因的分子生物学研究。癌基因指可刺激正常细胞向癌细胞转向的基因，它源于原癌基因。癌的发生是因为正常细胞生长和发育发生了遗传学改变，正常细胞增殖调节需要在促第71页，共122页，星期日，2025年，2月5日进生长因子与限制生长因子之间达到平衡，当原癌基因突变后，可刺激生长的基因过度表达，而抑癌基因的突变，可导致细胞增殖失去抑制作用。抑癌基因(或称为肿瘤抑制基因、抗癌基因，antioncogene)的突变失活或缺失在许多肿瘤发生过程中起着重要作用。与癌基因不同，抗癌基因是隐性遗传，即为杂合子时，它不能表达。第72页，共122页，星期日，2025年，2月5日在许多人类的肿瘤中，可发现17号染色体上，称之为p5