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TPO受体激动剂治疗原发免疫性血小板减少症的相关研究

原发免疫性血小板减少症（PrimaryImmuneThrombocytopenia，ITP）是一种较为常见的获得性自身免疫性疾病，其发病机制主要为机体免疫系统错误地攻击血小板，导致血小板破坏增加，同时巨核细胞产生血小板的能力也受到抑制，最终引发外周血中血小板计数显著降低。患者常出现皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血等不同程度的出血表现，严重影响患者的生活质量与健康。

在ITP的治疗历程中，一线治疗主要以糖皮质激素为主，期望通过抑制免疫反应，减少血小板的破坏。然而，现实情况是，仅有60%-80%的患者对一线治疗有反应，且仅有20%-40%的患者经一线治疗后症状能持续缓解。多数患者在药物减量或停用后，病情极易反复。静脉注射人免疫球蛋白虽可作为急救性治疗方法，起效迅速，但疗效持续时间短暂，价格昂贵，且使用过程中还需警惕血栓形成等风险。而直接输注单采血小板的对症治疗方式，疗效也不尽人意。鉴于这些局限性，探寻更为有效的治疗手段成为临床亟待解决的问题。

血小板生成素受体激动剂（ThrombopoietinReceptorAgonists，TPO-RA）的出现，为ITP的治疗带来了新的曙光。TPO-RA能够模拟内源性血小板生成素的功能，与巨核细胞表面的血小板生成素受体特异性结合。这一结合过程可激活一系列下游信号通路，如JAK2-STAT5、STAT3、PI3K/AKT等。以罗普司亭为例，它作为一种肽类TPO-RA，可使TPO受体磷酸化，进而激活比小分子非肽类TPO-RA更多的下游信号通路。这些信号通路的激活能够促进巨核细胞的增殖、分化与成熟，最终增加血小板的生成。此外，与第一代血小板生成素相关促血小板生成药物重组血小板生成素（rhTPO）不同，TPO-RA不与内源性TPO竞争，不会诱导TPO抗体，能够实现稳定且可预测的血小板计数上升。

在临床应用方面，TPO-RA展现出了诸多优势。大量临床试验表明，TPO-RA能够显著提升ITP患者的血小板计数。在欧洲开展的一项前瞻性研究中，纳入的356例接受罗普司亭治疗的ITP患者，基线血小板计数仅为20×10?/L。但在罗普司亭治疗2周后，患者的血小板快速显著上升，并且在此后的104周治疗期间中长期保持至50×10?/L以上。在一项为期6个月的前瞻性、多中心、随机双盲、安慰剂对照的III期临床+3年随访研究中，相较于安慰剂组，罗普司亭组ITP患者的2级以上出血事件的发生率显著降低，分别为15%（罗普司亭组）vs34%（安慰剂组）。在治疗儿童ITP方面，相关研究收集了16例经糖皮质激素、免疫球蛋白等一线治疗无效或者病情仍反复，并且口服TPO-RA治疗的ITP病儿的临床资料。结果显示，16例ITP病儿用药1、2、3周及1、2、3、4月血小板（PLT）计数与治疗前比较，差异有统计学意义（Z=2.261-3.408，P0.05）；治疗后出血分级较治疗前有明显改善，差异有显著性（Z=-2.140，P0.05）。这充分表明TPO-RA治疗儿童ITP效果佳、安全性高，病儿可耐受性强。

在安全性上，多数TPO-RA治疗相关的不良反应为轻中度，患者基本能够耐受。常见的不良反应包括头痛、恶心、呕吐等。在对非肽类TPO-RA（包括艾曲波帕、阿伐曲泊帕和hetrombopag）的安全性评估研究中，纳入七项符合条件的研究，总共1,078名患者。结果显示，接受非肽类TPO-RA治疗的患者发生任何不良事件（AE）的相对风险（RR）为1.16（95%置信区间（CI）：0.90-1.51；I2=78%；P=0.26）。对于3/4级AE，RR为1.07（95%CI：0.63-1.80；I2=0%；P=0.81），表明严重不良事件的发生率并未显著增加。此外，转氨酶水平升高的RR为1.09（95%CI：0.68-1.74；I2=0%；P=0.72），血栓形成的RR为1.92（95%CI：0.55-6.66；I2=0%；P=0.31），均未显示出显著升高的风险。白内障的RR及95%CI未显示出接受非肽TPO-RA治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者之间有显著差异。但需要注意的是，不同TPO-RA在安全性方面也存在一定差异。例如，肝毒性是部分TPO-RA如艾曲泊帕较常见的不良反应，转氨酶升