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TAM受体家族的耙向治疗

TYR03、AXL（也称为UFO）和MERTK组成了TAM

受体酪氨酸激酶R（TK）家族。TAM受体信号异常与一系

疾病有关，包括癌症、纤维化和病毒感染。实验证据表明，

TAM受体在促进凋亡细胞的吞噬作用、防止高反应性免疫反

应以及调节血管完整性和血管通透性方面发挥着关键作用。

此外，TAM受体也被称为磷脂酰丝氨酸病毒进入增强受体

（PVEER）,因为它们能够与病毒包膜上存在的磷脂酰丝氨

酸P（tdSer）相互作用，促进病毒进入。

在癌症中，TAM受体激活促进细胞增殖和转移，参与上

皮-间充质转化E（MT）,维持干细胞表型、免疫调节、血管

生成以及对传统和靶向治疗的抵抗。与许多RTK不同，TAM

受体很少发生突变，受体活性的失调主要是由于其微环境的

基因扩增或激活，使其成为理想的治疗靶点，而没有产生突

变驱动的耐药性的风险。大多数TAM受体抑制剂，包括小

分子和生物制剂，主要开发用于靶向或破坏AXL信号通路。

临床上，AXL抑制剂正在各种肿瘤适应症进行多项临床试验,

展现出极具潜力的应用前景。

TAM受体家族的结构和信号通路

与许多其他跨膜RTK类似，TAM受体具有一个细胞外

结构域，该结构域由两个免疫球蛋白结构域组成，这两个结

构域对配体结合至关重要，随后是两个重复的III型纤运蛋

白。细胞内激酶结构域在三种受体之间高度保守，它们都具

有该RTKs家族特有的KWIAIES序。

TAM受体主要与两种配体相互作用，即生长停滞特异性

蛋白6(GAS6)和维生素K依赖性蛋白SI(PR0S1)。AXL

受体和GAS6之间1:1相互作用导致AXL和GAS6的同源二

聚体形成，进而导致细胞内催化结构域的激活。TAM受体催

化结构域的自身磷酸化促进与磷脂酰肌醇3.激酶(PI3K)的

85亚基、SRC家族成员和生长因子受体结合蛋白2(GRB2)

的结合，导致MEK-ERK信号的激活。

TAM受体的生理功能

TAM受体在各种细胞过程中具有重要的生理作用，如胎

儿发育和成人组织稳态。它们作为免疫反应的负调节因子发

挥作用，并促进凋亡胞的吞噬清除。TAM受体信号传导对

于保存血管完整性同样至关重要。此外，TAM受体的异常激

活会导致免疫、血管系统和男性生殖系统的异常。

免疫反应功能

免疫系统中TAM受体的表达定位于活化的树突状胞、

巨噬胞、髓系抑制胞和自然杀伤胞，所有这些都是先

天免疫反应的重要调节因子。TAM受体及其配体在调节免疫

反应的大小和强度以及维持先天和适应性免疫途径的复杂

稳态方面发挥着重要作用。

此外，病毒可以通过与GAS6或PR0S1的结合进入宿

主胞。在受体-配体结合和激活后，TAM受体通过与干扰

素-a/B受体S・TAT通路相互作用来抑制免疫反应。该途径

导致SOCS1和SOCS3介导的Toll样受体(TLR)信号传导

的抑制和炎症反应的抑制，帮助病毒逃避免疫监测。

凋亡胞的吞噬清除

TAM受体有助于吞噬作用和清除各种胞类型中的

胞碎片，以维持组织稳态，从而避免过度和致病性炎症反应。

例如，视网膜中光感受器外段的消除通常由表达MERTK的

吞噬性视网膜色素上皮进行。缺乏MERTK的视网膜色素上

皮胞无法清除有毒碎片，由此产生的过度活跃的炎症反应

导致光感受器死亡、视网膜变性，最终导致失明。

维持血管功能

由于GAS6和PR0S1对内皮胞和血小板的生长和维

持至关重要，TAM受体信号传导与维持血管完整