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探秘人胚胎干细胞自我更新：调控性非编码RNA的筛选与机制解析

一、引言

1.1研究背景与意义

人胚胎干细胞（humanembryonicstemcells，hESCs）是从早期胚胎内细胞团分离获得的多能干细胞，具有自我更新和分化为体内各种细胞类型的能力，这使得hESCs在再生医学、药物研发和疾病模型构建等领域展现出巨大的应用潜力。例如，在再生医学中，hESCs有望被诱导分化为特定细胞，用于修复或替换受损组织和器官，为帕金森病、糖尿病、脊髓损伤等目前难以治愈的疾病提供新的治疗途径。在药物研发方面，hESCs分化的细胞模型可用于药物筛选和毒性测试，有助于加速新药开发进程。

非编码RNA（non-codingRNA，ncRNA）是指不编码蛋白质的RNA分子，近年来，随着基因组测序等技术的发展，ncRNA逐渐成为研究热点。调控性ncRNA，如微小RNA（microRNA，miRNA）、长链非编码RNA（longnon-codingRNA，lncRNA）等，广泛参与细胞生长、增殖、分化、凋亡等生命进程的调控。例如，miRNA通过与靶mRNA的互补配对，在转录后水平抑制mRNA的翻译过程或促使其降解，从而调控基因表达，在细胞分化和发育、新陈代谢、肿瘤发生等过程中发挥关键作用。lncRNA可通过与DNA、RNA和蛋白质相互作用，在染色质水平、转录水平及转录后水平调控基因表达，参与多能干细胞的重编程、致癌进展和细胞周期调控等过程。

hESCs的自我更新是维持其多能性的关键过程，对hESCs的应用至关重要。在hESCs的自我更新过程中，基因表达的精确调控起着核心作用，而调控性ncRNA作为基因表达调控的重要参与者，可能在其中发挥关键作用。深入研究调控性ncRNA在hESCs自我更新中的作用及机制，有助于我们更好地理解hESCs多能性维持的分子机制，为hESCs的体外培养、定向分化及临床应用提供理论基础。同时，该研究也可能为揭示胚胎发育早期阶段的分子调控机制提供新的视角，进一步丰富我们对生命起源和发育过程的认识。在实际应用中，明确调控hESCs自我更新的ncRNA及其作用机制，将有助于优化hESCs的培养体系，提高其在再生医学和药物研发等领域的应用效率和安全性。因此，研究调控性ncRNA在人胚胎干细胞自我更新中的作用具有重要的理论意义和实际应用价值。

1.2人胚胎干细胞自我更新概述

人胚胎干细胞是一类从着床前胚胎的内细胞团中分离获得的多能干细胞，具备自我更新和分化为体内各种细胞类型的能力，这种特性使其在医学和生物学研究领域具有极高的价值。自我更新是hESCs的关键属性之一，指hESCs在体外培养条件下，能够持续分裂并维持自身未分化状态的过程。这一过程对于hESCs保持其多能性至关重要，为后续的分化研究和应用提供了稳定的细胞来源。例如，在再生医学中，需要大量的hESCs作为起始材料，通过诱导分化获得特定的细胞类型用于治疗疾病，而自我更新能力则确保了有足够数量的hESCs可供使用。

在hESCs的自我更新过程中，一些关键的转录因子起着核心调控作用。其中，OCT4、SOX2和NANOG被认为是维持hESCs自我更新和多能性的重要转录因子。OCT4属于POU转录因子家族，它在hESCs中特异性表达，对维持hESCs的未分化状态和多能性起着不可或缺的作用。研究表明，当OCT4的表达水平发生改变时，hESCs的命运会受到显著影响。如果OCT4表达上调，hESCs可能会维持在未分化状态或增强其自我更新能力；而当OCT4表达下调时，hESCs则会倾向于向特定细胞类型分化。SOX2是SOX转录因子家族的成员，它与OCT4相互作用，共同调控一系列与hESCs自我更新和多能性相关的基因表达。两者通过形成转录调控复合物，结合到特定的基因启动子区域，激活或抑制相关基因的转录，从而维持hESCs的特性。NANOG同样在hESCs自我更新中扮演关键角色，它可以独立于OCT4和SOX2发挥作用，也与它们存在相互调控关系，共同维持hESCs的多能性和自我更新能力。

除了转录因子，多条信号通路也参与调控hESCs的自我更新过程。其中，PI3K/AKT信号通路是重要的调控通路之一。该信号通路主要由磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）和蛋白激酶B（AKT）组成。当细胞外的生长因子等信号分子与细胞膜上的受体结合后，会激活PI3K，使其催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）。PIP3作