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免疫增强剂对H9亚型禽流感灭活苗免疫调节机制的深度解析

一、引言

1.1研究背景与意义

禽流感（AvianInfluenza，AI）是由正粘病毒科、流感病毒属A型流感病毒引起的禽类（家禽或野禽，以及部分哺乳动物）传染病，其血清亚型众多，抗原变异性强，宿主范围广泛，亚型间无交叉保护性，使得禽流感频繁暴发，成为养禽业的一大毁灭性疫病。尤其是高致病性禽流感，是OIE规定的法定报告A类动物疫病。H9亚型禽流感病毒虽未被规定为高致病性禽流感，却因其易被忽视，造成了以H9亚型为主的低致病性禽流感的大范围流行，对养禽业产生持续危害。

自1992年H9亚型禽流感病毒在中国广东省首次爆发后，疫情迅速蔓延至全国大部分地区，如今已成为区域性流行病。历经多年的基因进化，该病毒的致病性和传播性呈逐年上升趋势，对家禽业构成严重威胁。据瑞普生物技术服务中心检测监测平台数据显示，2023年共收到10485份针对H9亚型禽流感的样品，其中阳性样本1628份，阳性率为15.5%，在鸡上检测到1612份阳性，阳性率为17.6%，主要流行于商品肉鸡，占比高达79.3%。

H9亚型禽流感病毒不仅严重影响家禽业，对公共卫生也意义重大。它不仅能感染禽类，还可通过病毒重组发生跨种传播感染人类，如产生重组病毒H5N1、H7N9、H10N8、H5N6等，H9N2甚至能贡献部分甚至整个内部基因。这不仅威胁人类健康，也给公共卫生安全带来极大挑战。

当前，预防禽流感的主要手段是疫苗接种。灭活疫苗因安全性高、免疫周期长等优点，在禽流感防控中发挥了重要作用。然而，流感病毒极易变异，现有灭活疫苗难以对新变异株提供有效保护。不断筛选和更新与流行毒株抗原性一致的疫苗毒株时，从筛选新毒株到疫苗用于临床存在窗口期，在此期间家禽仍面临感染风险。此外，灭活疫苗本身也存在一些局限性，如不产生局部免疫，引起细胞介导免疫的能力较弱，免疫力产生较慢，通常在接种2周后才能获得良好的免疫力，且常需多次接种。

为解决这些问题，使用免疫增强剂成为提高现有疫苗保护效力的有效途径之一。免疫增强剂能增强机体免疫功能，提高疫苗免疫效果。在人用疫苗中，已有部分免疫增强剂商品化，如人流感疫苗佐剂MF59、疟疾疫苗佐剂AS02等；兽用疫苗中，也有猪支原体疫苗佐剂Amphigen等。各种天然免疫受体及其激动剂，如CpG、Polyl:C、脂多糖等，以及一些化学药物和中草药多糖成分，如左旋咪唑、黄芪多糖、香菇多糖等，都具有良好的免疫增强作用。

研究免疫增强剂对H9亚型禽流感灭活苗粘膜免疫和CTL应答的影响，具有重要的理论和实际意义。从理论上看，有助于深入了解免疫增强剂的作用机制，丰富禽类免疫学理论；在实际应用中，能为开发更有效的禽流感疫苗提供依据，提高疫苗免疫效果，增强家禽对H9亚型禽流感的抵抗力，减少疫情发生和传播，降低经济损失，保障家禽业健康发展和公共卫生安全。

1.2国内外研究现状

在禽流感防控领域，疫苗接种是关键手段，而免疫增强剂对提升疫苗免疫效果意义重大，一直是国内外学者研究的重点。

国外在免疫增强剂对禽流感疫苗免疫效果影响的研究起步较早，在基础理论研究方面成果显著。例如，对Toll样受体激动剂、CpG寡核苷酸等免疫增强剂的作用机制研究深入，明确了它们能通过激活先天免疫信号通路，促进免疫细胞的活化和细胞因子的分泌，从而增强机体对疫苗的免疫应答。在兽用疫苗方面，部分免疫增强剂已成功应用于生产实践，如猪支原体疫苗佐剂Amphigen，其在提高疫苗免疫效力方面发挥了重要作用。不过，国外针对H9亚型禽流感灭活苗与免疫增强剂联合使用对粘膜免疫和CTL应答影响的研究相对较少，尤其是在不同免疫增强剂的筛选和优化组合方面，仍存在较大的研究空间。

国内对免疫增强剂的研究也取得了诸多成果。一方面，对多种天然免疫受体激动剂以及化学药物、中草药多糖成分等免疫增强剂的免疫增强作用进行了广泛研究。例如，研究发现黄芪多糖能显著提高机体的免疫功能，增强疫苗的免疫效果；左旋咪唑可调节机体的免疫反应，促进免疫细胞的增殖和分化。另一方面，在H9亚型禽流感灭活苗免疫增强剂的研究上，也有不少进展。唐应华等学者将不同剂量的免疫增强剂（VA5）与H9禽流感抗原混合制备疫苗，通过对SPF鸡和商品鸡的免疫效力评价，发现该免疫增强剂能使H5或H9疫苗免疫后抗体提前1周达到7log2，免疫后2-3周抗体效价显著高于不含免疫增强剂的常规疫苗组，为免疫增强剂在H9亚型禽流感疫苗中的应用提供了重要参考。

然而，目前国内研究仍存在一些不足。在粘膜免疫和CTL应答方面，虽然已经认识到它们在禽流感免疫防控中的重要性，但对免疫增强剂如何