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第三章外周神经系统药物

第一节拟胆碱药乙酰胆碱：是躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质。

乙酰胆碱的生物合成

1是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。按作用机制不同分为：2胆碱受体激动剂3乙酰胆碱酯酶抑制剂拟胆碱药

M胆碱受体：主要分布在节后副交感神经支配的外周效应器组织处。（该受体对毒蕈碱比较敏感）AN胆碱受体：主要分布在骨骼肌细胞和神经节细胞。（该受体对尼古丁比较敏感）B乙酰胆碱对两者都有激动作用C胆碱受体激动剂

常见的胆碱受体激动剂

由乙酰胆碱结构改造得到

乙酰基用乙基或苯基取代活性下降。1季铵基部分的N原子是活性必须的，被其他原子取代后活性下降2酯与季铵之间以两个碳原子的长度为最佳3乙基链上的H若要取代可用甲基，延长作用时间，且N样作用大于M样作用。4季铵基上的3个甲基若用较大的烃基取代使激动活性降低，有时甚至转为拮抗作用5构效关系

结构中带正电荷的基团是活性所必须的，可以是三甲基季铵结构，也可通过叔胺结构质子化得到01一般在季铵氮原子与末端H之间为5个原子的链（C-C-O-C-C-N）（五原子规则）02

离子键01氢键02共价键03酶与乙酰胆碱的结合通过三种键：乙酰胆碱酯酶抑制剂

水解机理

01可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂02不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂

可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂

由毒扁豆碱结构改造得到

机理

不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂

ABC合成M胆碱受体拮抗剂N胆碱受体拮抗剂生物碱类M胆碱受体拮抗剂抗胆碱药

生物碱类M胆碱受体拮抗剂

阿托品类似物

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区别：6、7位氧桥；6-OH的有无氧桥使亲酯性增大，中枢作用增强6-OH使亲酯性降低，中枢作用减弱故中枢作用：东莨菪碱阿托品山莨菪碱结论

莨菪酸的特异反应

氨基醇酯类01氨基酰胺类02氨基醇类03氨基醚类04全合成M胆碱受体拮抗剂

鉴别：

构效关系

R1、R2为碳环或杂环，两者不同时活性比相同时好，也可稠合成三元环R3多数情况下为-OHX可以是-COO、-O-或去掉氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构，N上取代烷基通常为甲基、乙基、丙基或异丙基，甚至是杂环N=2~4，且以2最佳

AB非去极化型神经肌肉阻断剂去极化型神经肌肉阻断剂N胆碱受体拮抗剂（N2）

去极化型神经肌肉阻断剂

01筒箭毒碱02阿库曲铵03泮库溴铵非去极化型神经肌肉阻断剂

AntiallergicDrugs第四节组胺H1受体拮抗剂

组胺广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物内，为自身活性物质，在动物体内，组胺的合成是组胺酸经组胺酸脱羧酶脱羧而得，通常与肝素蛋白络合而存储于肥大细胞和血液的嗜碱性粒细胞中。

组胺的生物合成

组胺的互变异构Nτ-互变异构体Nπ–互变异构体

组胺受体H1受体，主要分布在支气管、胃肠道平滑肌，组胺激动H1受体使皮肤、粘膜毛细血管扩张、通透性增加，血浆渗出，发生局部红肿、痒，同时使支气管平滑肌、胃肠道和子宫平滑肌兴奋，导致呼吸困难H2受体，主要分布在胃、十二指肠细胞壁组胺激动H2受体使胃酸分泌增加H3受体，主要分布在中枢神经系统，作用尚不明确

01组胺酸脱羧酶抑制剂02阻断组胺释放的抗组胺药03组胺受体拮抗剂抗组胺药

01H1受体拮抗剂03经典的无中枢作用的02分类抗过敏药

1933年法国巴斯德研究所合成的第一个有缓解哮喘作用的药物0102返回

抗过敏药物H1受体拮抗剂的化学结构类型010203040506氨基醚类（X=CHO）乙二胺类（X=N）哌嗪类丙胺类（X=CH）三环类哌啶类

01设计思想02从组胺的化学结构出发，H1受体拮抗剂应当具有：与受体结合但没有内在活性的较大的头部可以与受体结合的带有氨基的侧链

H1受体拮抗剂的基本化学结构

1、乙二胺类

01乙二胺的两个N处于杂环中，依然有效02特点：刺激性小，作为耳、眼、鼻的过敏

氨基醚类（X=CHO）see哌罗克生苯茶海明

结构修饰苯环对位引入取代基

（2）吡啶代替苯环

（3）氨基置于环中活性大于苯海拉明

这是氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药，作用强，起效快，服用30min后即起效，可持续12h，具显著的止痒作用。以RR和RS型活性好，说明与苯环相连的碳原子的立体化学对活性有较大的影响。

丙胺类（X=CH）

N，N-二甲基-r-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐活性S-（+）R-(-)

活性E型大于Z型E型与H1受体的结合力是Z型的约1000倍结构改造

氯苯那敏的合成

4、三环类

当N被CH=CH替代

当X=N，Y=S时，为吩噻嗪类

当X=C，Y=S时，为噻吨类

2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐1987年，比利时的UCB公司以Zyrtec（仙特敏）为商品名将西替利