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微小RNA调控系统性硬皮病纤维化相关信号通路的

研究进展

【摘要】系统性硬皮病是一种累及皮肤和多个内脏的纤维化疾病，目前认为其主

要由成纤维细胞异常活化、分泌过多的细胞外基质所致。越来越多的证据显示，

与系统性硬皮病纤维化相关的信号级联包括转化生长因子β/Smads、Notch、Wn

t/β连环素、大鼠肉瘤/细胞外调节蛋白激酶等。微小RNA参与不同靶基因的转

录后调节并控制细胞状态，决定了由各种细胞信号级联反应引起的转录组和蛋白

质组的变化。本文综述近年来微小RNA在系统性硬皮病纤维化相关信号通路中的

调控作用以及可能的治疗靶点研究进展。

【关键词】硬皮病，系统性；微RNAs；信号传导；成纤维细胞

系统性硬皮病（systemicscleroderma，SSc）的纤维化由慢性激活的成纤

维细胞引起，免疫和血管系统释放的白细胞介素6、血小板衍生生长因子和转化

生长因子β（transforminggrowthfactor⁃β，TGF⁃β）维持成纤维细胞的

持续激活，导致细胞外基质过度产生，最终表现为皮肤和内部器官的纤维化［1］。

有研究［2］表明，多种信号通路参与SSc纤维化过程，如TGF⁃β/Smads、Not

ch、Wnt/β连环素、Hedgehog、大鼠肉瘤（ratsarcoma，RAS）/细胞外调节蛋白

激酶（extracellularregulatedproteinkinases，ERK）等。微小RNA（micr

oRNA，miRNA）是一类长度为18~25个核苷酸的非编码RNA，通过识别特定序列

直接降解靶基因mRNA和/或阻断其蛋白质翻译来控制生物事件，是多种疾病有前

景的治疗靶点［3］。研究表明，miRNA能够通过调节多种信号通路在SSc纤维

化中发挥调控作用。Zhou等［4］通过构建miRNA⁃mRNA调控网络及进行验证实

验在SSc中共鉴定了21个miRNA和2698个mRNA差异表达，其中55个miRNA⁃

mRNA在TGF⁃β和Wnt等信号通路异常所致的SSc纤维化中发挥重要作用。本文

综述近年来miRNA通过调节多条信号通路参与调控SSc纤维化发病及可能治疗靶

点的研究现状。

一、miRNA参与调控SSc纤维化的信号通路

1.miRNA调控TGF⁃β/Smads通路：TGF⁃β家族是一个多功能细胞因子家

族，调节细胞生长、分化、黏附、迁移和死亡等过程，TGF⁃β是参与SSc中成

纤维细胞向肌成纤维细胞转化并维持病理性纤维化的关键生长因子，其介导的信

号通路失调与SSc纤维化的发生发展密切相关［5］。已证实多种miRNA通过靶

向调控TGF⁃β/Smads信号通路相关分子参与SSc纤维化发生发展，且一些miR

NA在多个水平上调节TGF⁃β/Smads通路信号的传导，见图1。Wang等［6］研

究证实，人类脂肪组织来源的间充质干细胞外泌体中let⁃7a⁃5p可以直接靶向

抑制TGF⁃βR1调节Smad通路从而减弱局限型SSc纤维化程度。Shi等［7］研

究表明，过表达的miR⁃3606⁃3p可能通过靶向结合TGF⁃βR2mRNA3非翻译区

而显著降低TGF⁃βR2mRNA和蛋白表达水平，进而减少p⁃Smad2/3和Ⅰ型胶原

蛋白α1（COL1A1）合成，并阻碍细胞周期和TGF⁃β相关信号传导，在SSc抗

纤维化中发挥作用。另外，合并间质性肺病的SSc患者外周血单个核细胞及小鼠

模型肺组织均显示miR⁃320a水平降低，将miR⁃320a模拟物转染肺成纤维细胞，

发现其直接竞争抑制TGF⁃βR2、胰岛素样生长因子1受体（insulin⁃likegr

owthfactor1receptor，IGF1R）负调节胶原基因的表达，从而发挥抗纤维化

作用［8］。另有研究［9］证实，外泌体miR⁃