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肾脏疾病肾功能慢性减退的机制复旦大学附属华山医院肾脏科顾勇

肾功能慢性减退的病理基础肾小球硬化肾小管的萎缩、毁损间质纤维化

大量临床与基础研究01问题仍未彻底解决02取得了许多鼓舞人心的进展03

肾功能减退的重要因素原发病肾单位丧失的不良后果肾小球毛细血管内高压肾小球肥大蛋白尿

危险因素高血压高磷高脂血症性别高蛋白饮食种族肾单位数少交感神经活性

相关因素糖尿病药物：肾毒性肥胖尿道梗阻/返流妊娠

010203肾脏疾病（原发和继发）肾单位破坏肾脏的代偿（结构与功能）

肾小球血流动力学的代偿变化为SNGFR的改变，RA/RE及kf球囊内高压高滤过高灌注CBAD

结构代偿：肾脏肥大细胞生长/肥大02生化改变01肾脏重量增加03

肾小球肥大01RNA/DNA增加02蛋白/DNA增加03小球容积增加

小球容积增加CBA上皮细胞系膜区基质增加小球毛细血管长度

肾脏肥大直接致肾小球硬化01增加毛细血管壁张力：内皮细胞上皮细胞系膜细胞02

血流动力学改变所致损害系膜细胞/基质区改变小管间质改变上皮细胞改变肾小球损害硬化

PGC上升肾小球毛细血管机械张力增加1内皮细胞：剥离，基底膜暴露血小板聚集，血栓形成2上皮细胞：剥离，基底膜暴露，球囊粘连3固有细胞向成纤维细胞转型4

内皮细胞：受压细胞表面粘附分子：ICAM-1等细胞/生长因子：ET，bFGF，AII，TGFβ，TNFα，INF-α等血小板粘附屏障功能破系膜细胞胶质及其它基质成分合成TGF-β细胞增殖/成纤维细胞转型

机械免疫炎症影响足突细胞毒物CBAD

1肥大2形成多核巨细胞足突细胞代偿

受损后早期：正常形态改变，足突消失中期：胞体变小，假足形成晚期：与GBM分离形成闭塞

小管上皮细胞参与：01证据：肾小球病变与小管间质改变密切相关（60年代末）02小管间质病变可预测肾功能下降

机制小球基底膜通透性增加→大分子物质→小管毒性01小球血流动力学改变→肾灌注下降→小管缺血02免疫机制03炎症介质及细胞生长因子：从小球→小管04代谢机制05小管上皮细胞生物学变化：间质纤维化母细胞06

滤过蛋白对小管的影响010203内饮→代谢→过量→溶酶体破裂蛋白的毒性：间质炎症硬化抗原提取

小管细胞激活：炎症因子：补体，TNF-α，IL-1αmcp-1单核细胞、T淋巴细胞TGF-β1：ECM积聚

小管细胞分化为纤维母细胞小鼠小管上皮细胞转染FSP-1纤维母细胞小鼠小管上皮细胞EGF或TGF-β纤维母细胞FSP反义寡核苷抑制转化

小管间质病变→GFR下降小管萎缩→致密斑→TGF管周毛细血管压迫→小管萎缩球后毛细血管堵塞→RBF下降010203

肾小球固有细胞：不仅是结构细胞、被动受害者主动参与肾小球炎症疾病的发病机制I、系膜细胞的增强II、分泌合成、降解细胞外基质III、趋化因子IV、粘附分子12

肾内细胞浸润A淋巴细胞细胞：巨噬细胞B小管间质部位：肾小球

肾脏病慢性进展细胞浸润机制231单核、巨噬细胞：它们可分泌趋炎症及纤维化物质（趋凝血、ROS、蛋白溶解性物质、细胞因子、生长因子等）T淋巴细胞：参与肾损伤（分泌细胞因子及与单核巨噬细胞交互作用）血小板：通过促使小球内凝血分泌TGFβ及PDGF

细胞因子与粘附因子1上述作用在AngII作用下加剧32新有肾脏细胞在IL1、TNFα作用下都可产生细胞因子、化学趋化因子巨噬细胞活化产生多种细胞因子IL1、TNFα粘附因子、化学趋化因子、细胞因子

ECM产生生长因子（PDGF、FGF、TGF-?）纤维性细胞因子间质纤维形成小管细胞宿主纤母细胞肌纤母细胞T细胞单核/巨噬（IL-I?、IL-I?、TNF-?）

TGF?生物功能促进细胞外基质合成01促进ECM基因生成02促进PAI-I生成03抑制MMP04促进TIMP05促进?1整合素表达06促进凋亡细胞死亡（包括肾小球内皮细胞及近端肾小管细胞）07

AII的非血流动力学作用NFkB：细胞粘附因子细胞因子01醛固酮02

醛固酮心肌细胞胶原合成/纤维化安体舒通可抑制抵消RAS阻断的肾脏保护作用

醛固酮的传统认识

调节水盐代谢

血压

Epstein:NephrolDialTransplant,Volume18(10).October2003.1984-1992

蛋白尿肾小球基底膜通