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生物等效性试验原理和原则

1.????????背景

?美国对药品质量监管的三项制度安排，使得它在制定和颁布行业法规方面领先于世界。首先，美国国会授予美国药典（USP）和国家处方集（NF）修订委员会制定药品及其制剂的规格、质量和纯度标准的权利。尽管USP和NF是私人机构，对美国食品药品监督管理局（FDA）没有管理权。其次，FDA也由美国国会授权，为开发和制造安全有效的药物制定法规。最后，主要由美国食品及药物管理局制定，药品生产商实施的药品生产质量管理规范，确保了药品的质量。FDA还颁布了药品的生物利用度（BA）和生物等效性（BE）的规范。所有新药申请（NDAs）和新药补充申请必须通过体外的测试阐明药品在体内的生物利用度，以确保各个批次的质量，通常用溶出度测试的方法。表5.1展示了各种监管法规对不同注册类型的要求。

根据联邦食品、药品和化妆品（FDC）法案第505（b）节的规定，提交NDA或新动物药品申请（NADA）必须记录BA(21CFR320.21(a))。如果药品获得批准，NDA药品可能随后成为参比制剂（RLD）。根据505（j）章节的规定，申请人提交简化新药申请（ANDA）或简化动物新药申请（ANADA）时必须达到药学等效，再达到生物等效，才能被视为和RLD药品治疗等效。BE是利用相对生物利用度的方法，比较仿制药和参比制剂的体内行为。（药学等效是指药品含有相同的活性成分、相同的规格、相同的剂型和给药途径，有相似的说明书，并在鉴别、规格、质量、纯度和效力方面符合相关的要求）。

除了常规的化学、生产和质控（CMC）检测，NDA的活性原料药还应当通过恰当的方法研究其晶型、粒度分布，以及其他对质量有重要影响的特性。ANDA的申办方应该尽可能的、恰当的使用药典各论的内容，尝试重复建立RLD的重要的质量特性。当必要的信息不可获得时，申请人可以尝试依靠体外的溶出实验确保批间一致性。对于外用的皮肤给药的原料药和制剂，参照FDA公布的CMC指导原则，通常可以保证药品的鉴别、规格、质量、纯度和效力。

如21CFR320.24所述，证明生物等效性的途径包括（1）药物活性成分和/或代谢产物在血液、血浆和/或尿液中的药代动力学（PK）参数；（2）药效动力学参数；（3）可比的临床试验；（4）体外研究。

表5.1美国药品批准的数据要求

申请类型

FDC505(b)(1)NDA

FDC505(b)(2)NDA

FDC505(j)ANDA

PHS351(a)BLA

PHS351(K)ABLA

临床前研究

需要

需要/不需要

不需要

需要

需要

临床研究

需要

需要/不需要

不需要

需要

与FDA商议

CMC

需要

需要

需要（药学等效）

需要

需要

PK和PE

需要

需要

需要

需要

非全身吸收的非溶解性药物（如用于口服、鼻腔、眼部、皮肤、直肠、阴道等）：在这些情况下，BE的概念是不适用的，应该采用比较性临床试验或PD研究来证明等效性。但是，这并不表明不需要药物浓度，以评估某些情况下非预期的局部吸收。

FDA对于不同药品和剂型的BE试验，提供的不同的治疗分类（见表5.2）

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3.????????生物等效性试验概述

提交NDA、ANDA或补充申请，要求必须提交体内BE和BA的数据，或者通过直接检测药品在体内的BA数据，或者提交能让FDA批准减免BA试验的证据。补充申请涉及生产场地或生产过程的变更，或者处方、剂量的变化，超出原先批准的范围，或在说明书中增加新的适应症。最后一种情况可能需要进行临床试验。

在某些情况下，如果没有提交包含体内BA数据的证据，或允许BA豁免的证据，FDA也有可能批准NDA或上文中提到的补充申请：

对于某些产品，体内的BA或BE是不言而喻的。FDA会豁免这些产品提交体内BA的数据或BE试验。可以基于其他申报数据，认为药品的体内BA或BE是不言而喻的。

如果药品是只能通过注射给药的、不经肠道的溶液，或者是眼用、耳用的溶液，并且其中含有的活性成分与非活性成分药物浓度与已经批准的NDA或ANDA相同。

如果药品是作为气体吸入给药的，比如可吸入的麻醉剂，并且含有与已批准的NDA、ANDA有相同的活性成分和剂量。

如果药品是应用于皮肤的溶液剂、口服溶液剂、酏剂，糖浆，酊剂、用于雾化的溶液、鼻腔溶液或其他类似的溶液，含有与已批准的NDA、ANDA相同的活性成分、相同的浓度和相同的给药形式，并且不含有能显著影响药物活性成分或活性分子的全身吸收（或局部给药产品的局部吸收）的非活性物质和其他处方变更。

表5.2?FDA治疗等效性评价代码

名称

定义

FDA代码

传统剂型且不存在生物等效性问题的药品

药品代码为AA?的药品中包含的活性成分与剂型并不存在实际或潜在生物等效性问题、药品质量或标准问题。但是，所有口服剂型必须符合适