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固有免疫胞DNA受体AIM2和IFI16识别与调控的结构生物学解析

一、引言

1.1研究背景与意义

在生命的进化长河中，生物体无时无刻不面临着病原体的威胁。从微小的病毒到细菌、真菌，这些外来入侵者试图突破机体的防线，在宿主体内寻找生存与繁衍的空间。在这场漫长的“战争”中，固有免疫作为机体抵御病原体入侵的第一道防线，发挥着至关重要的作用。它是机体在长期进化过程中形成的天然防御机制，犹如一座坚固的堡垒，时刻守护着机体的健康。一旦病原体突破了体表的物理和化学屏障，固有免疫便迅速启动，识别并清除入侵的病原体，为后续的适应性免疫反应争取时间并提供必要的信号。

固有免疫的识别依赖于一系列模式识别受体（PRRs），这些受体如同敏锐的“哨兵”，能够识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）。其中，AIM2（黑色素瘤缺乏因子2）和IFI16（干扰素γ诱导蛋白16）作为重要的胞内DNA受体，在固有免疫应答中扮演着关键角色。AIM2主要定位于细胞质，属于PYHIN蛋白家族。其结构独特，由N端热蛋白结构域（PYD）和C端具有200个氨基酸重复序列的造血干扰素诱导核蛋白（HIN200）结构域组成。C端HIN结构域包含2个与DNA具有高度亲和力的寡核苷酸/寡糖结合（OB）折叠的亚域，使其具备双链脱氧核糖核苷酸（dsDNA）识别能力。当细胞受到DNA病毒或细菌感染时，细胞质中出现的dsDNA会被AIM2直接识别。AIM2中带正电荷的HIN结构域氨基酸残基与dsDNA糖–磷酸骨架通过静电吸引实现结合，且此过程与DNA序列无关。与环磷酸腺苷合成酶（cGAS）类似，AIM2以长度相关的方式识别DNA。一旦识别，AIM2的PYD与HIN解离，通过PYD-PYD相互作用招募并结合接头蛋白ASC（凋亡相关斑点样蛋白）。ASC由N端的PYD结构域和C端的Caspase募集结构域CARD结构域组成，接着经CARD-CARD相互作用招募同样含CARD结构域的pro-Caspase-1，形成炎症复合体（AIM2-ASC-Pro-Caspase-1）。活化的Caspase-1会裂解pro-IL-1β和pro-IL-18，导致炎症因子IL-1β、IL-18的成熟和分泌。同时，活化的Caspase-1还可以裂解焦孔素D，导致其N末端片段的释放，然后在质膜上聚合形成大孔，使细胞膜的完整性迅速丧失，最终导致细胞死亡，即引起典型的细胞焦亡。许多DNA病毒，如小鼠巨细胞病毒、痘苗病毒和人乳头状瘤病毒等，均通过这种方式激活AIM2炎症小体，引发机体的免疫反应，从而抵御病毒的感染。

IFI16同样属于PYHIN蛋白家族，它不仅能够感受胞质dsDNA，也能够感受细胞核内dsDNA。IFI16蛋白含有核定位信号肽，早期研究认为其存在于细胞核或者核仁内，但最近的研究表明，它既可以存在于细胞质中，也可以存在于细胞核内，具体位置取决于细胞的类型。当IFI16识别到病毒DNA基序后，会通过招募STING（干扰素基因刺激蛋白）激活下游IRF3及NF-κB通路，介导IFN-β的产生，从而启动抗病毒免疫应答。在EB病毒感染过程中，IFI16能够感知病毒DNA，触发下游的免疫信号传导，诱导IFN-β等细胞因子的产生，增强机体的抗病毒能力。

研究AIM2和IFI16的识别和调控机理具有重大的科学意义和临床应用价值。从基础研究角度来看，它们作为固有免疫中的关键DNA受体，对其深入研究有助于我们更全面、深入地理解固有免疫的识别机制、信号传导途径以及免疫细胞的活化过程。这不仅能够丰富我们对免疫系统基本生物学过程的认识，还能为进一步探究适应性免疫的启动和调节提供重要线索，填补免疫学领域在这方面的知识空白。在临床应用方面，许多疾病的发生发展都与固有免疫的异常密切相关。例如，在感染性疾病中，AIM2和IFI16的功能异常可能导致机体无法有效抵御病原体的入侵，使感染加重或持续不愈。在自身免疫性疾病中，它们可能错误地识别自身DNA，引发过度的免疫反应，导致组织损伤和器官功能障碍。通过深入研究AIM2和IFI16，我们能够揭示这些疾病的发病机制，为开发新的诊断方法、治疗策略和药物靶点提供坚实的理论基础。针对AIM2炎症小体的激活途径，研发特异性的抑制剂，有望用于治疗因AIM2过度激活导致的自身免疫性疾病；而增强IFI16的抗病毒功能，则可能为治疗某些病毒感染性疾病提供新的思路和方法