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探究三氯生对DNA甲基化水平的影响及潜在调节途径

一、引言

1.1研究背景

三氯生（Triclosan），又名二氯苯氧氯酚，是一种被广泛应用的广谱抗菌剂。其化学稳定性良好，在低于200℃的环境中能保持性状稳定，在280-290℃的高温下也不会迅速分解，且其溶液在酸、碱环境中均能稳定存在。由于其具备对细菌繁殖体较强的杀灭作用，对革兰阳性菌作用强于革兰阴性菌，对真菌也有明显的杀菌效果，在众多领域得到了广泛应用。在个人护理产品方面，如洗手皂、沐浴露、牙膏、润肤液、除臭剂、洗发剂等，三氯生常被添加以发挥抗菌功效，旨在帮助消费者保持身体清洁，预防细菌滋生引发的各种问题。在医疗卫生领域，三氯生用于伤口消毒喷雾剂、医疗器械消毒剂等，为医疗环境的卫生安全提供保障，降低感染风险。在纺织工业中，通过将三氯生混入熔融聚合物中进行纺丝，使其均匀分散在纤维内部，制得抗菌纤维，然后再加工成抗菌织物，使织物具备抗菌性能，延长使用寿命。

然而，随着三氯生的广泛使用，其对人体健康的潜在影响逐渐受到关注。相关研究显示，三氯生对人体存在多方面的不良影响。在内分泌干扰方面，有研究表明三氯生会干扰人类和动物体内的内分泌功能。以小鼠实验为例，Veldhoen等学者发现三氯生干扰了小鼠体内甲状腺激素的代谢和平衡，影响了小鼠的正常生理功能。在细胞损伤方面，三氯生可导致人体干细胞的DNA断裂，破坏细胞的遗传物质，影响细胞的正常生长和分化。在肝脏损伤方面，美国明尼苏达大学的研究团队通过动物实验发现，长期暴露于三氯生环境中的实验鼠，其肝脏组织出现氧化损伤加剧、细胞再生能力下降等现象，最终发展为类似肝癌前期的病变，这表明三氯生对肝脏健康存在威胁。在肠道健康方面，有研究针对三氯生对肠道菌群的影响进行了研究，让小鼠食用80ppm的三氯生并持续4周，发现三氯生可能在进入人体后导致肠炎，这对人体肠道微生态平衡和肠道健康产生了负面影响。2016年9月，FDA宣布，近三年的研究表明添加了二氯苯氧氯酚的肥皂、洗手液及沐浴露缺乏足够的有效抗菌证据，自2017年9月起，禁止在美国销售含有二氯苯氧氯酚等18种成分并宣传其为有效抗菌成分的非医用肥皂、洗手液及沐浴露，这也从侧面反映出三氯生的安全性受到质疑。

DNA甲基化作为一种重要的表观遗传修饰，在生物体内发挥着关键作用。它能够在不改变DNA序列的前提下，改变遗传表现。在基因表达调控方面，DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。当基因启动子区的CpG岛发生甲基化时，会阻碍RNA聚合酶与DNA的结合，抑制基因转录，使基因沉默；而低甲基化状态则有利于基因的表达。在细胞发育过程中，DNA甲基化参与了细胞分化和器官发育的调控。在胚胎发育早期，DNA甲基化模式经历动态变化，不同细胞类型通过建立特定的甲基化模式，开启或关闭相关基因的表达，从而决定细胞的命运，实现体细胞分化和器官发育的多样性。此外，DNA甲基化还参与了基因组印记、X染色体失活等重要生物学过程。

大量研究表明，DNA甲基化失调与多种疾病密切相关。在癌症方面，肿瘤抑制基因的高甲基化可使其失活，无法发挥抑制肿瘤的作用，从而促进肿瘤的发生发展，如肿瘤抑制基因P16的甲基化会使之失活，去甲基化可使之恢复该基因本来的特性。在肥胖症方面，研究发现脂肪细胞相关基因的甲基化状态改变，影响脂肪细胞的分化和代谢，与肥胖的发生发展存在关联。在心血管疾病方面，某些与心血管功能相关基因的甲基化异常，可能导致心血管系统的生理功能紊乱，增加心血管疾病的发病风险。

鉴于三氯生对人体健康存在潜在风险，且DNA甲基化在人体生理病理过程中具有重要作用，研究三氯生对DNA甲基化水平的影响以及可能的调节途径具有重要意义。这不仅有助于深入了解三氯生对人体健康的影响机制，揭示三氯生如何通过影响DNA甲基化这一表观遗传修饰来干扰人体正常生理功能，还能为寻找防治三氯生相关疾病的新途径提供理论依据，为开发针对性的预防和治疗策略奠定基础，具有重要的科学价值和现实意义。

1.2DNA甲基化概述

DNA甲基化是一种重要的表观遗传修饰方式，在生物的生长发育以及疾病发生发展过程中发挥着关键作用。从定义来看，DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶（DNAmethyltransferase，DNMT）的催化作用下，以S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）作为甲基供体，将甲基基团共价结合到DNA分子中特定碱基上的化学修饰过程。在哺乳动物中，这种修饰主要发生在CpG二核苷酸的胞嘧啶（C）的5碳位，形成5-甲基胞嘧啶（5-mC）。