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血管紧张素-(1-7)及其信号转导途径拮抗剂对犬急性心房电重构的调控机制研究

一、引言

1.1研究背景与意义

心房颤动（AtrialFibrillation，AF）是临床上最为常见的心律失常之一，其发病率随着年龄的增长而急剧上升。据统计，在65岁以下的成年人中，AF的发病率接近1％，而在65岁以上人群中，这一比例则高达5％以上。并且，AF的患病率呈逐年增加的趋势，给社会和患者带来了沉重的负担。AF的危害不容小觑，它不仅会诱发或加重心力衰竭，严重影响患者的生活质量，还极易引发血栓栓塞并发症，其中最为严重的便是脑卒中。研究表明，AF发作超过48小时就极易诱发脑卒中，其发病率高出正常人群五倍，这也是治疗AF的根本原因之一。此外，AF还可能导致肾梗塞，栓子阻塞肾动脉，造成肾功能受损；同时，AF患者的心功能会受到严重损伤，约1/4的心功能受损，进而引发心功能不全，形成心衰、房颤、脑卒中相互促进的恶性循环，导致患者反复住院就医，给社会经济造成巨大的负担。

肾素-血管紧张素系统（Renin-AngiotensinSystem，RAS）在心血管系统的生理和病理过程中扮演着至关重要的角色。近年来的研究发现，RAS可能在AF的电重构和结构重构中发挥着关键作用。在AF患者或动物模型的心房组织中，RAS处于活化状态。心房组织局部RAS系统主要活性成分血管紧张素II（AngiotensinII，AngII）对心房重构有着重要影响。在结构重构方面，90％的房颤患者患有心血管疾病，可导致心脏压力和容量负荷改变，使心房扩大及心肌牵张力增加，进而促进局部AngII水平升高。AngII可促使成纤维细胞增殖和细胞间质胶原聚集，引发心肌纤维化。心肌纤维化将心房肌细胞隔离，导致细胞间传导不均一，为房颤的产生与维持创造了条件。在电重构方面，AngII对短期心房电重构有直接作用，可使心房有效不应期（AtrialEffectiveRefractoryPeriod，AERP）显著缩短，通过增加L－钙通道α1C亚单位表达促进钙内流，加重AF早期细胞内钙超载，而细胞内钙超载正是心房电重构的离子基础。

血管紧张素-(1-7)[Angiotensin-(1-7)，Ang-(1-7)]是近年来发现的RAS新成员，其生理活性与AngII截然相反，具有重要的心血管保护作用。Ang-(1-7)主要由血管紧张素原经肾素、血管紧张素转化酶（ACE）、组织肽酶等组织特异性酶裂解相应肽键生成，血管紧张素转换酶2（ACE2）也可经血管紧张素原代谢生成Ang-(1-7)。它能够拮抗AngII诱导的血管收缩、心律失常、细胞增殖等生物效应，发挥抗心肌肥厚和高血压等作用。然而，目前国内外对于Ang-(1-7)在AF时心房电重构中的作用研究较少，其具体机制尚不清楚。

深入研究Ang-(1-7)及其信号转导途径拮抗剂对犬急性心房电重构的影响具有重要的理论和实际意义。从理论层面来看，有助于进一步揭示AF的发病机制，完善RAS在心血管疾病中的作用机制，为后续相关研究提供新的思路和方向。在实际应用方面，若能明确Ang-(1-7)及其拮抗剂对心房电重构的影响，将为AF的防治提供新的靶点和策略。通过研发针对Ang-(1-7)信号通路的药物，有望实现对AF的早期干预和有效治疗，降低AF的发病率和并发症发生率，提高患者的生活质量，减轻社会经济负担。

1.2研究目的与主要问题

本研究旨在深入探究血管紧张素-(1-7)及其信号转导途径拮抗剂对犬急性心房电重构的影响，通过严谨的实验设计和科学的研究方法，明确以下关键问题：

Ang-(1-7)对犬急性心房电重构的直接作用：观察在急性心房电重构模型中，给予Ang-(1-7)后，犬心房有效不应期（AERP）、动作电位时程（APD）等电生理指标的变化情况，明确Ang-(1-7)是否能够直接影响心房电重构的进程，以及这种影响是促进还是抑制。例如，研究Ang-(1-7)是否能够阻止AERP的缩短，从而延缓心房电重构的发生。

信号转导途径拮抗剂的干预效果：探讨信号转导途径拮抗剂对Ang-(1-7)作用的影响。在给予Ang-(1-7)的同时，使用特定的信号转导途径拮抗剂，观察电生理指标的变化，分析拮抗剂是否能够阻断或增强Ang-(1-7)对心房电重构的作用，以及通过何种机制实现这种干预。

揭示相关作用机制：从细胞和分子层面，研究Ang-(1-7)及其信号转导途径拮抗剂影响犬急性心房电重构的内在机制。例如，探究它们对离子通