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《病理生理学》第二学期课程作业含答案

慢性心力衰竭（chronicheartfailure,CHF）是各种心脏疾病进展至终末阶段的复杂临床综合征，以心输出量（cardiacoutput,CO）不能满足机体代谢需求或仅在提高充盈压时方可维持灌注为特征。其病理生理学核心涉及神经体液调节失衡、心肌重构、能量代谢障碍及多器官功能异常等多维度机制，以下从病因、发病机制、代偿与失代偿过程及防治策略展开分析。

一、病因与诱因

CHF的基础病因可分为心肌损害和心脏负荷过重两类。心肌损害主要包括缺血性心肌损伤（如冠心病、心肌梗死）、心肌炎（病毒性、自身免疫性）、心肌代谢性疾病（糖尿病心肌病、心肌淀粉样变）；心脏负荷过重则分为压力负荷（后负荷）过重（高血压、主动脉瓣狭窄）和容量负荷（前负荷）过重（二尖瓣反流、室间隔缺损）。诱因在CHF急性发作中起关键作用，约80%-90%的患者急性加重由感染（尤其呼吸道感染）、心律失常（房颤最常见）、血容量增加（钠盐摄入过多、输液过量）、过度体力消耗或情绪激动、治疗不当（如停用利尿剂或降压药）等因素触发。

二、神经体液调节机制的激活与失代偿

CHF早期，机体通过神经体液系统激活启动代偿，但长期激活反而加速病情恶化。

1.交感神经系统（SNS）激活：心输出量下降导致动脉压降低，通过颈动脉窦和主动脉弓压力感受器反射性激活交感神经，释放去甲肾上腺素（NE）。NE与心肌β1受体结合，增加心肌收缩力（正性肌力）和心率（正性频率），同时收缩外周血管（α受体作用）以维持血压。但长期SNS激活使心肌β1受体下调（密度降低50%-70%）、β2受体脱偶联，导致心肌对儿茶酚胺敏感性下降；此外，NE直接促进心肌细胞凋亡、纤维化，并增加心肌耗氧量，加重缺血。

2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活：心输出量减少致肾血流灌注不足，肾球旁细胞分泌肾素增加，催化血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ（AngⅠ），后者经血管紧张素转化酶（ACE）作用提供血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）。AngⅡ通过AT1受体介导多种病理效应：收缩小动脉增加后负荷；促进肾上腺皮质分泌醛固酮（ALD），导致水钠潴留增加前负荷；直接刺激心肌细胞肥大和间质纤维化（重构）；促进交感神经末梢释放NE，形成SNS-RAAS正反馈。ALD还可独立于AngⅡ引起心肌纤维化、炎症反应及内皮功能障碍。

3.利钠肽系统的代偿与耗竭：心房（ANP）和心室（BNP）肌细胞因容量负荷增加被牵张时分泌利钠肽（NP），通过结合鸟苷酸环化酶受体（GC-A）增加细胞内cGMP，促进排钠利尿、扩张血管，并抑制RAAS和SNS活性。CHF时NP分泌增加，但长期刺激导致受体下调，且中性内肽酶（NEP）降解NP增加，使NP的代偿作用减弱。BNP/NT-proBNP水平已成为CHF诊断和预后评估的重要生物标志物。

4.精氨酸加压素（AVP）释放：低心输出量和低血钠刺激下丘脑渗透压感受器，促使AVP分泌增加，通过V2受体促进肾脏集合管重吸收水，加重水潴留；V1a受体介导血管收缩，进一步增加后负荷。

三、心肌重构的细胞分子机制

心肌重构（cardiacremodeling）是CHF进展的核心环节，表现为心肌细胞表型改变（肥大、凋亡）、细胞外基质（ECM）重塑及心脏几何构型变化（从椭圆形向球形转变）。

1.心肌细胞肥大：压力或容量负荷增加通过机械牵张激活细胞膜离子通道（如钙通道），同时神经体液因子（AngⅡ、NE、ET-1）与G蛋白偶联受体（GPCR）结合，激活多条信号通路：①MAPK通路（ERK1/2、p38、JNK）促进胎儿型基因（如β-MHC、ANP）表达，心肌细胞体积增大（向心性肥大）或长度增加（离心性肥大）；②PI3K/Akt通路在早期介导适应性肥大（增加收缩蛋白合成），但过度激活可导致病理性肥大（凋亡增加）；③钙调神经磷酸酶（CaN）-NFAT通路被钙超载激活，促进胎儿基因表达和细胞肥大。肥大心肌细胞收缩蛋白类型从α-MHC（高ATP酶活性）向β-MHC（低ATP酶活性）转换，导致收缩效率降低；同时肌浆网钙泵（SERCA2a）表达减少，钙转运障碍，收缩和舒张功能均受损。

2.心肌细胞凋亡与坏死：持续的氧化应激（ROS增多）、细胞因子（TNF-α、IL-1β）、线粒体功能障碍及促凋亡信号（如Bax/Bcl-2比例失衡）诱导心肌细胞凋亡，导致有效收缩单位减少。坏死多由严重缺血或炎症引起，释放损伤相关分子模式（DAMPs）激活炎症反应，进一步加重损伤。

3.细胞外基质重塑：成纤维细胞在AngⅡ、ALD、TGF-β1等刺激下活化，转化为肌成纤维细胞，分泌Ⅰ型和Ⅲ型胶原增加，同时基质金属蛋白酶（MMPs）与组织抑制因子（TIMPs）失衡（MMPs活性增高）导