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新型组织工程人工小口径血管构建及抗凝性能优化研究

一、引言

1.1研究背景与意义

心血管疾病已成为全球范围内威胁人类健康的主要疾病之一。《中国心血管健康与疾病报告2022》指出，由于居民不健康生活方式流行，心血管病危险因素人群庞大以及人口老龄化加速，中国心血管病发病率和死亡率仍在升高。目前，中国心血管病现患人数达3.3亿，每5例死亡中就有2例死于心血管病，在城乡居民疾病死亡构成比中，心血管病占首位。血管移植是治疗心血管疾病的重要手段之一，对于冠状动脉病变和外周血管疾病等，常需要使用人工血管进行血管置换或搭桥手术。

小口径人工血管（内径小于6mm）在临床治疗中具有不可或缺的地位，其主要应用于冠状动脉旁路移植术、下肢动脉旁路移植术以及血液透析通路的建立等。然而，现有的小口径人工血管在临床应用中仍面临诸多挑战，如血栓形成、内膜增生导致的血管再狭窄等问题，使得其远期通畅率较低，无法满足临床的实际需求。据统计，目前小口径人工血管在植入后6个月的通畅率通常低于40%，严重限制了其在临床上的广泛应用。

人体中最粗的血管如主动脉，直径可达30多毫米，最细的毛细血管直径只有百分之一毫米，粗细相差上千倍，因此需要研发不同直径的人工血管。一般将直径小于6毫米的人工血管分类为小口径人工血管，直径大于6毫米的则为大口径人工血管。小血管内血液流速较缓慢，血液停留时间长，血液中的血小板就有足够的时间聚集在人工血管这一“非人体”材料的表面，引发凝血反应，从而导致移植初期急性血栓的发生。由于内膜不完整、炎症发生等因素，导致平滑肌细胞容易过度增殖，出现内膜增生，从而导致小血管长期植入时再次出现狭窄。受限于制备材料与吻合技术等，人工血管与天然血管之间往往出现顺应性不匹配的问题，也容易导致内膜增生，管腔内再狭窄等问题的发生。相比之下，大血管的血液流量高，流速快，有较强的冲刷作用，因此更不容易凝血，大血管的管腔宽，局部的血栓与内膜增生对其影响小，而这对小血管来说却是致命的。

理想的人造血管既要能与人体的血液和组织很好地相容，还要有一定强度不易变形，又要具有与天然血管类似的自愈合能力，保持在人体内长期性能稳定。而目前常用的人造血管材料都存在一些局限性。涤纶血管已经被广泛应用于大口径血管的置换手术中，可一旦用于小口径血管，术后短期易形成血栓；聚四氟乙烯材料具有良好的抗血栓形成能力，但质地较硬，手术缝合难，血管通畅性较低；聚氨酯材料弹性好，也抗血栓形成，但又不够稳定；还有天然桑蚕丝人工血管，口径可小至1毫米，但结构不稳定，强度较低。因此，研制过程需要突破一系列关键技术，构建新型的小口径人工血管迫在眉睫。

血液与人工血管接触时，会激活凝血系统和血小板，导致血栓形成，这是小口径人工血管面临的主要问题之一。血栓的形成依赖纤维蛋白和血小板，在多种凝血因子的共同作用下，血液中的纤维蛋白原被转化成纤维蛋白，而血小板的聚集也是血栓形成的重要前提之一。因此，研发具有良好抗凝性能的小口径人工血管成为了该领域的研究重点。通过在材料表面构建特殊的微纳米结构或引入抗血小板药物，可以有效抑制血小板的黏附和聚集，减少血栓的形成。此外，生物功能化有助于促进内皮细胞在材料表面的黏附、增殖和分化，实现人工血管的内皮化。内皮化后的人工血管能够模拟天然血管的生理功能，进一步提高其血液相容性和抗血栓性，从而显著提高血管的长期通畅率。

构建新型组织工程人工小口径血管并深入研究其抗凝性能，对于解决心血管疾病治疗中人工血管的关键问题具有重要意义，有望为心血管疾病患者提供更有效的治疗方案，提高患者的生活质量和生存率。

1.2小口径人工血管研究现状

1.2.1传统构建方法及局限

在小口径人工血管的传统构建领域，血管铸模法是较为常用的手段之一。通过使用特定的模具，将生物可降解材料或高分子材料注入其中，从而塑造出血管的形状。这种方法虽然在一定程度上能够获得所需的血管外形，但在材料的选择上存在着诸多限制。可供选择的材料有限，部分材料的生物相容性欠佳，在植入人体后，容易引发免疫排斥反应，导致血管周围组织炎症，影响血管的正常功能。如某些早期使用的高分子材料，在体内会逐渐释放出小分子物质，这些物质可能对周围组织产生毒性作用，阻碍了血管与周围组织的整合，降低了人工血管的长期稳定性。

支架材料种植细胞的方法旨在模拟天然血管的细胞组成和结构，通过在支架材料上种植内皮细胞、平滑肌细胞等，期望构建出具有生物活性的人工血管。然而，这一方法在实际操作中面临着重重困难。细胞在支架材料上的分布往往难以达到均匀的状态，部分区域细胞过度聚集，而部分区域细胞稀少，这会导致血管各部分功能的不均衡。在支架材料的选择上，既要考虑其力学性能能够支撑血管的结构，又要确保其表面特性有利于细胞的黏附、增殖和分化，这