组合化学和高通量筛选.pptVIP

药物筛选采用适当的方法，对可能作为药物使用的物质（样品）进行生物活性、药理作用及药用价值的评价过程。药用样品筛选方法（模型）作用评价发现药物第29页，共52页，星期日，2025年，2月5日高通量筛选以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机对实验数据进行分析处理，同一时间对数以千万样品检测，并以相应的数据库支持整体运转的技术体系第30页，共52页，星期日，2025年，2月5日高通量筛选第31页，共52页，星期日，2025年，2月5日高通量筛选的优点快速----每天筛选上万药次微量----筛选样品需要量为微克级灵敏----准确判断筛选样品的活性和选择性经济----筛选费用低第32页，共52页，星期日，2025年，2月5日Highthroughputscreeningrobots第33页，共52页，星期日，2025年，2月5日第34页，共52页，星期日，2025年，2月5日HighThroughputScreening第35页，共52页，星期日，2025年，2月5日963848641536第36页，共52页，星期日，2025年，2月5日一、高通量筛选技术的组成化合物样品库自动化操作系统检测技术数据库管理系统高通量筛选模型第37页，共52页，星期日，2025年，2月5日第1页，共52页，星期日，2025年，2月5日第一节组合化学第2页，共52页，星期日，2025年，2月5日第3页，共52页，星期日，2025年，2月5日一、组合化学的基本原理Combinatorialchemistry将一些基本小分子构建模块（buildingblock，如氨基酸、核苷酸以及化学小分子）通过化学或生物合成的手段，将他们系统的装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性特征的分子，从而建立化学分子库的方法第4页，共52页，星期日，2025年，2月5日组合化学第5页，共52页，星期日，2025年，2月5日肽的合成用20种天然氨基酸合成肽，组合起来有以下种：二肽202=400三肽203=8000四肽204=160,000五肽205=3200,000第6页，共52页，星期日，2025年，2月5日二、组合库的构建方法组合库（combinatoriallibrary）是巨大数量的不同结构的化合物的贮藏和检索平行法裂分法第7页，共52页，星期日，2025年，2月5日（一）平行法在合成过程中以平行的方式同时合成多种反应产物。第8页，共52页，星期日，2025年，2月5日1、多针法将96只带有载体针的小棒固定在一块板上，其位置与96孔板对应在96个孔中分别加入不同的反应物及试剂，即可同步合成96个样品

第9页，共52页，星期日，2025年，2月5日2、茶叶袋法（tea-bags）化学惰性的多孔小袋子，大小15mm×20mm，网眼74μm，防止树脂珠漏出，保证可溶性物质进入第10页，共52页，星期日，2025年，2月5日树脂珠上都连有一个保护的氨基酸，集中进行脱保护、洗涤分成几组接上下一个氨基酸集中进行洗涤、脱保护等第11页，共52页，星期日，2025年，2月5日3、其他固相合成方法点阵法光印法第12页，共52页，星期日，2025年，2月5日（二）裂分法Mix-Split将几个模块分别混合或将几个模块分别与反应珠上的功能基团连接后混合等分成n份，然后分别与与不同的模块反应反应后，树脂的各部分又重新合并，混匀，再被分成几部分，进一步与不同的模块反应第13页，共52页，星期日，2025年，2月5日混分法组合合成第14页，共52页，星期日，2025年，2月5日二、组合库合成技术固相合成技术液相合成技术第15页，共52页，星期日，2025年，2月5日（一）固相合成技术在固态的聚合物载体上进行合成反应①固相载体(Solidsupport)固相反应的基础②连接基linker连接固相载体和反应物之间的桥梁第16页，共52页，星期日，2025年，2月5日固相合成原理图第17页，共52页，星期日，2025年，2月5日1、固相载体固相合成中较多使用的树脂是小的球状树脂珠（80-200μm）1、交联聚苯乙烯2、聚酰胺树脂3、多孔玻璃第18页，共52页，星期日，2025年，2月5日2、固相合成的优点1）可以使用过量的试剂使反应趋于完全，反应收率高，产物纯度高。2）反应结束后，可以通过过滤、洗涤固相介质除去反应物。