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过氧化氢预处理：解锁人脐带源间充质干细胞损伤适应性保护的密码

一、引言

1.1研究背景与意义

人脐带源间充质干细胞（humanumbilicalcord-derivedmesenchymalstemcells,hUC-MSCs）作为一种多能干细胞，因其来源丰富、获取简便、免疫原性低以及多向分化潜能等优势，在再生医学和组织工程领域展现出广阔的应用前景。在再生医学中，hUC-MSCs可分化为多种细胞类型，如骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞和神经细胞等，为组织修复和器官再生提供了新的策略。例如，在骨损伤治疗中，hUC-MSCs能够分化为成骨细胞，促进骨组织的修复与再生；在神经系统疾病的治疗里，其可分化为神经细胞，替代受损神经元，改善神经功能。同时，hUC-MSCs还能分泌多种细胞因子和生长因子，如血管内皮生长因子（VascularEndothelialGrowthFactor，VEGF）、脑源性神经营养因子（Brain-DerivedNeurotrophicFactor，BDNF）等，这些因子能够促进细胞的增殖、分化和迁移，加速组织修复和再生。在组织工程领域，hUC-MSCs可作为种子细胞，与生物材料结合构建组织工程支架，用于修复受损的组织和器官。将hUC-MSCs与可降解的生物材料结合构建骨组织工程支架，可用于治疗骨缺损；与神经生物材料结合构建神经组织工程支架，则可用于修复脊髓损伤。此外，hUC-MSCs的免疫调节功能使其在免疫相关疾病的治疗中独具优势，它能够通过多种机制调节免疫系统的功能，如抑制T细胞、B细胞和自然杀伤细胞的增殖和活化，调节树突状细胞的成熟和功能，促进调节性T细胞的生成等。在自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等病症中，hUC-MSCs能够抑制过度活跃的免疫反应，减轻炎症损伤；在器官移植中，其可降低免疫排斥反应，提高移植器官的存活率。

然而，hUC-MSCs在实际应用中面临着诸多挑战，其中氧化应激对其造成的损伤是一个关键问题。氧化应激是指体内氧化与抗氧化失衡的一种状态，会导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量活性氧（ReactiveOxygenSpecies，ROS），如超氧阴离子（O2??）、过氧化氢（H2O2）和羟自由基（?OH）等。这些ROS具有很强的氧化活性，能够攻击细胞内的生物大分子，如脂质、蛋白质和核酸等，导致细胞结构和功能的损伤。当hUC-MSCs处于氧化应激环境时，细胞内的ROS水平急剧升高，会引发一系列的细胞损伤反应。在脂质层面，ROS可诱导细胞膜上的脂质发生过氧化反应，破坏细胞膜的结构和功能，导致细胞膜的流动性和通透性改变，影响细胞的物质运输和信号传递。在蛋白质方面，ROS会使蛋白质的氨基酸残基发生氧化修饰，导致蛋白质的结构和功能丧失，例如影响酶的活性，使细胞内的代谢过程紊乱。对于核酸，ROS能够引起DNA链的断裂、碱基的氧化修饰以及基因突变等，影响细胞的遗传信息传递和表达，严重时甚至可能导致细胞凋亡或坏死。

在许多疾病的病理过程中，如心血管疾病、神经系统疾病、糖尿病等，体内微环境往往处于氧化应激状态，这会对移植的hUC-MSCs的存活、增殖和分化产生不利影响，从而降低其治疗效果。在心肌梗死的治疗中，受损心肌组织周围存在大量的炎症细胞和高浓度的ROS，移植的hUC-MSCs在这种氧化应激环境下，其存活和分化能力受到抑制，难以有效地修复受损心肌组织。因此，如何提高hUC-MSCs对氧化应激的耐受性，减少氧化应激对其造成的损伤，成为了亟待解决的问题。

过氧化氢（H2O2）作为一种重要的ROS，在细胞内的信号传导和生理病理过程中发挥着重要作用。低浓度的H2O2可以作为信号分子，参与细胞的增殖、分化和存活等过程；然而，高浓度的H2O2则会导致细胞氧化损伤。近年来，研究发现，通过低浓度H2O2预处理细胞，可以诱导细胞产生适应性保护反应，提高细胞对后续高浓度H2O2或其他氧化应激损伤的耐受性，这种现象被称为“氧化预适应”。其可能的机制是低浓度H2O2预处理激活了细胞内的抗氧化防御系统，如上调抗氧化酶的表达，包括超氧化物歧化酶（SuperoxideDismutase，SOD）、过氧化氢酶（Catalase，CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GlutathionePeroxidase，GPx）等，这些抗氧化酶能够及时清除细胞内过多的ROS，维持细胞内氧化还原平衡。同时，低浓度H2O2预处理还可能激活细胞内的一些信号通路，如丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-ActivatedProteinKinases，MAPKs）信号通路、核因子E2相关因子2（Nu