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第1页，共32页，星期日，2025年，2月5日工艺验证总结清洁验证概述第2页，共32页，星期日，2025年，2月5日验证的定义98版GMP定义：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。新版GMP定义：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。第3页，共32页，星期日，2025年，2月5日验证验证的目的：证明系统能达到预期要求（如符合GMP要求、设备性能要求、产品稳定性要求等）。验证的内容：（GMP第57条）药品生产验证应包括厂房、设施、设备的DQ、IQ、OQ、PQ以及产品验证（新版GMP称工艺验证PV）。第4页，共32页，星期日，2025年，2月5日再验证再验证的情况：（GMP第58条）产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。（新版GMP第161条）原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法及其它因素发生变更时，应进行确认或验证，必要时还应经药品监督管理部门批准。再验证周期第5页，共32页，星期日，2025年，2月5日验证的分类按时间分：前验证同步验证回顾性验证再验证按性质分：厂房、设施验证设备验证工艺验证系统验证清洁验证第6页，共32页，星期日，2025年，2月5日工艺验证总结清洁验证概述第7页，共32页，星期日，2025年，2月5日清洁验证目的：防止发生可能改变药品质量、使其安全性、均一性、浓度、纯度达不到规定要求的事故或污染。污染物类别：原料的活性成分及其降解产物清洁剂微生物热原不溶性微粒第8页，共32页，星期日，2025年，2月5日清洁机理：机械作用去污溶解药物残留化学反应清洁介质：常用的是水、有机溶媒选择原则A溶解性B环保C安全D成本第9页，共32页，星期日，2025年，2月5日清洁剂清洁剂分多组分和单组分分类：碱性清洁剂酸性清洁剂中性清洁剂有机溶媒（碳氢化合物）酶氧化剂【次氯酸盐】（蛋白质沉淀）同时考虑：浓度、用量、温度、作用时间、清洁程序等注意：制定残留量参考第10页，共32页，星期日，2025年，2月5日清洁程序清洁压力清洁时间清洁剂用量清洁步骤4个时间限定第11页，共32页，星期日，2025年，2月5日清洁验证目的：测试清洁后能够清除活性残留活性残留的限度可以接受该清洁程序稳定可靠4个阶段：选定清洁方法，制定清洁规程制定验证方案（参照物、取样方法、检测方法、合格标准）实施验证，获取数据，评价及结论监控及再验证第12页，共32页，星期日，2025年，2月5日清洁验证的时机最初验证新增生产品种换品种生产（清洁确认）清洁程序改变清洁剂改变清洁设备改变操作者差异设备维修保养后停产后重新开工前生产区被污染等第13页，共32页，星期日，2025年，2月5日检测对象前批药物残留清洁剂残留微生物限度热原不溶性微粒第14页，共32页，星期日，2025年，2月5日清洁产品与设备分组目的产品分组：A将配方相似的产品归为一组（溶解度最低的产品、药效最强的产品、最难清洗的产品）B将清洁剂相似的产品归为一组（最易检测的成分、含量最高的成分、毒性最强的成分）设备分组：把功能及加工剂型相近的设备归为一组。第15页，共32页，星期日，2025年，2月5日残留物限度的确定目检无可见残留物—1.0-4.0μg/cm2分析方法客观能达到的能力—浓度的百万之一生物活性的限度—正常剂量的千分之一第16页，共32页，星期日，2025年，2月5日残留物限度的取样残留物在设备表面的分布取样点的选择（易操作、不污染）常用方法：最终淋洗水取样表面擦拭法取样第17页，共32页，星期日，2025年，2月5日最终淋洗水取样优点：可以覆盖设备整个内表面可以达到擦拭法不易接近的部位缺点：残