药物合成反应规则总结.docxVIP

一、碳碳键形成反应

1.格氏反应

有机镁试剂与醛、酮、酯等羰基化合物反应，形成新的碳碳键

反应条件：无水无氧环境，通常在乙醚或四氢呋喃中进行

应用：广泛用于合成醇类化合物，是药物分子骨架构建的重要方法

2.狄尔斯阿尔德反应

共轭二烯与亲二烯体发生[4+2]环加成反应

反应特点：立体选择性好，可形成六元环结构

应用：在合成天然产物和药物分子中构建环状骨架

3.羟醛缩合反应

醛或酮在酸或碱催化下发生缩合，形成β羟基羰基化合物

反应类型：分子内或分子间，可形成五元或六元环

应用：合成复杂药物分子中的碳链和环系结构

二、碳杂原子键形成反应

1.酰胺键形成反应

羧酸与胺在活化剂作用下形成酰胺键

常用活化剂：DCC、EDC、HATU等

应用：肽类药物合成，是药物分子中最常见的键之一

2.酯化反应

羧酸与醇在酸催化下形成酯键

催化剂：浓硫酸、对甲苯磺酸等

应用：药物前体合成，改善药物的水溶性和生物利用度

3.醚化反应

醇与卤代烃在碱催化下形成醚键

威廉姆森醚合成法：醇钠与卤代烃反应

应用：合成药物分子中的醚键结构，调节药物脂溶性

三、氧化还原反应

1.氧化反应

醇氧化为醛或酮：常用氧化剂有PCC、PDC、DessMartin试剂

烯烃氧化：可环氧化物或二醇

应用：药物分子中官能团转化，引入含氧官能团

2.还原反应

羰基还原：NaBH4、LiAlH4等还原剂将醛酮还原为醇

硝基还原：催化氢化或金属还原将硝基转化为氨基

应用：药物合成中官能团的转化，构建复杂分子结构

四、环化反应

1.分子内环化

分子内亲核取代反应：含卤素和亲核基团的分子在碱催化下形成环状结构

分子内缩合反应：二羰基化合物在碱催化下形成五元或六元环

应用：合成药物中的杂环结构，如吡咯、呋喃、噻吩等

2.杂环形成反应

吡啶环合成：Hantzsch吡啶合成法，醛、酮酯和氨反应

咪唑环合成：1,2二羰基化合物与醛和氨反应

应用：构建药物分子中的杂环骨架，许多药物的核心结构为杂环

3.环加成反应

1,3偶极环加成：叠氮化合物与炔烃反应形成三唑环

DielsAlder反应：共轭二烯与亲二烯体形成六元环

应用：高效构建药物分子中的环状结构，具有高立体选择性

五、保护基策略

1.羟基保护

醚类保护：甲醚、苄醚、三甲基硅醚等

酯类保护：乙酸酯、苯甲酸酯等

应用：保护药物合成中的羟基，防止其参与不希望的反应

2.氨基保护

氨基甲酸酯类：Boc、Cbz、Fmoc等

酰胺类：乙酰基、苯甲酰基等

应用：保护氨基酸和药物分子中的氨基，实现选择性反应

3.羧基保护

酯类保护：甲酯、乙酯、苄酯等

应用：保护药物合成中的羧基，防止其参与副反应

保护基的选择应考虑稳定性、易于引入和脱除、对反应条件的影响等因素。合理的保护基策略是复杂药物分子合成的关键。

六、不对称合成

1.手性催化剂

手性金属配合物：如BINAPRu、BINAPRh等

手性有机催化剂：如脯氨酸衍生物、金鸡纳碱类生物碱

应用：合成手性药物分子，提高对映选择性

2.不对称反应类型

不对称氢化：手性催化剂催化烯烃、酮等的不对称还原

不对称环氧化：手性催化剂催化烯烃的不对称环氧化

不对称aldol反应：手性催化剂控制aldol反应的立体选择性

应用：合成单一对映体的药物分子，提高药效，减少副作用

3.拆分方法

化学拆分：利用手性试剂与外消旋体形成非对映异构体，再分离

生物拆分：利用酶或微生物选择性催化一种对映体的反应

应用：获得光学纯的药物分子，满足药物监管要求

不对称合成是现代药物合成的重要方向，对于提高药物疗效和减少副作用具有重要意义。

七、绿色合成与可持续发展

绿色合成已成为现代药物合成的重要发展方向，它强调在合成过程中减少或消除有害物质的使用和产生，实现环境友好和资源高效利用。

绿色溶剂的应用是药物绿色合成的关键环节。传统有机溶剂往往具有毒性和环境危害，而绿色溶剂如水、超临界流体、离子液体等不仅环境友好，还能提高反应选择性和产率。例如，水相中的Suzuki偶联反应不仅避免了有机溶剂的使用，还能简化产物分离纯化过程。

原子经济性是评价合成路线绿色程度的重要指标。理想的药物合成路线应使原料原子尽可能多地转化到目标产物中，减少副产物。例如，通过设计串联反应或多组分反应，可以在一个反应容器中完成多个转化步骤，既提高了原子利用率，又减少了废物产生。

催化剂的绿色化也是重要研究方向。开发高效、可回收的催化剂不仅能提高反应