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制药车间生产工艺流程验证手册

一、前言与范围

1.1目的

本手册旨在规范制药车间生产工艺流程验证（以下简称“工艺验证”）的全过程，确保药品生产过程始终处于受控状态，保证生产出的药品符合预定的质量标准和法规要求，最大限度地降低生产风险，保障患者用药安全。

1.2适用范围

本手册适用于本公司所有制药车间内，各类制剂产品（如片剂、胶囊剂、注射剂等）从原辅料投入到成品包装的整个生产工艺过程的验证活动。包括新产品投产前的首次验证、生产工艺变更后的验证、关键设备变更或大修后的验证、周期性再验证以及法规要求的其他验证场景。

1.3定义与术语

工艺验证（ProcessValidation）：通过系统性的活动，收集并评估数据，以科学地证明某一生产工艺能够持续稳定地生产出符合预定质量要求的产品。

关键工艺参数（CriticalProcessParameter,CPP）：指一个工艺参数，其变异会显著影响关键质量属性，因此必须被监控和控制，以确保工艺输出符合质量标准。

关键质量属性（CriticalQualityAttribute,CQA）：指产品的物理、化学、生物学或微生物学性质或特征，其应在适当的限度、范围内或分布，以确保产品质量。

工艺性能确认（ProcessPerformanceQualification,PPQ）：在模拟或实际生产条件下，运行整个生产工艺，以确认工艺在商业生产规模上能够持续稳定地生产出符合预期质量的产品。

安装确认（InstallationQualification,IQ）：确认设备或系统按照设计要求正确安装，并符合供应商规格和公司标准。

运行确认（OperationalQualification,OQ）：确认设备或系统在预期的操作范围内能够正常运行。

清洁验证（CleaningValidation）：证明用于生产不同药品（尤其是不同品种、规格）的设备清洁程序，能够有效去除前一批次的残留物和清洁剂，防止交叉污染。

偏差（Deviation）：指偏离已批准的标准、程序或期望结果的任何情况。

二、职责

2.1质量管理部门（QA）

负责工艺验证方案的审核与批准。

负责验证过程的监督、协调与现场检查。

负责验证数据的审核，确保其真实性、完整性和准确性。

负责工艺验证报告的审核与最终批准。

负责验证文件的归档管理。

负责组织周期性再验证的评估与实施。

2.2生产部门

参与工艺验证方案的制定。

负责按照批准的验证方案执行生产操作，确保操作人员经过适当培训。

负责准确、及时地记录生产过程中的所有数据和观察结果。

负责验证过程中偏差的报告、调查与处理。

参与验证报告的撰写。

2.3研发部门（如适用）

提供产品的关键质量属性、建议的关键工艺参数及工艺控制策略。

参与新产品或新工艺的工艺验证方案制定和技术支持。

2.4质量控制部门（QC）

负责验证过程中所有样品的检验与测试，确保检验方法经过验证。

及时提供准确的检验数据和报告。

参与验证方案中检验项目和可接受标准的制定。

2.5设备管理部门

负责确保验证所用设备、设施已完成安装确认（IQ）和运行确认（OQ）。

负责提供设备操作规程（SOP）和维护保养记录。

参与设备相关的关键工艺参数的确认。

三、工艺验证的基本流程与内容

工艺验证应遵循“生命周期”理念，通常包括以下三个阶段：工艺设计阶段、工艺确认阶段和持续工艺确认阶段。

3.1工艺设计阶段（ProcessDesign）

本阶段的目标是基于研发数据和知识，设计出适合商业化生产的工艺，并确定关键工艺参数（CPP）和关键质量属性（CQA）。

3.1.1工艺流程图的绘制与确认

绘制详细的生产工艺流程图，包括所有单元操作、物料流向、关键控制点。

流程图应经过生产、QA、研发等相关部门审核确认。

3.1.2关键质量属性（CQA）的识别与评估

基于对产品的理解（如剂型特性、给药途径、稳定性等），识别可能影响产品安全性、有效性和质量的关键质量属性。

对每个CQA进行风险评估，确定其对产品质量的影响程度。

3.1.3关键工艺参数（CPP）的识别与评估

结合工艺知识和历史数据，识别对CQA有直接影响的工艺参数。

通过风险评估（如失效模式与影响分析FMEA），确定哪些工艺参数为关键工艺参数，并设定其操作范围。

3.1.4工艺控制策略的制定

针对已识别的CPP和CQA，制定相应的监控和控制措施，包括在线监测、离线检测、过程控制频率等。

3.2工艺确认阶段（ProcessQualification）

本阶段的目标是确认设施、设备和工艺在商业化生产条件下能够持续地产出符合质量要求的产品。此阶段通常包括设施设备确认（PQ的一部分）和工艺性能确认（PPQ）。

3.2.1工艺验证方案的制定

工艺验证方案是指导验证