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SKI-Ⅱ：新生小鼠坏死性小肠结肠炎治疗新曙光

一、引言

1.1研究背景与意义

新生儿坏死性小肠结肠炎（NecrotizingEnterocolitis，NEC）是一种严重威胁新生儿生命健康的胃肠道疾病，主要发生于早产儿或患病的新生儿，是新生儿，尤其是早产儿常见的胃肠病。近年来，随着新生儿重症监护室的建设、发展和普及，早产儿和极低出生体重儿的存活率逐年上升，坏死性小肠结肠炎的发病率也逐年上升。NEC以肠道组织坏死、炎症反应和肠梗阻为主要病理特征，严重时还会出现肠壁坏死、穿孔和全身的炎症反应综合征，可导致患儿出现休克，多脏器功能衰竭，严重时可以危及孩子的生命。

NEC的发病机制尚未完全明确，目前认为与早产、配方奶粉喂养、长时间抗生素暴露、细菌定植异常、缺血再灌注损伤等多种因素有关。由于其发病急、进展快、死亡率高，给临床治疗带来了极大的挑战。据统计，新生儿NEC总病死率高达23.5%，在极低出生体重婴儿中，其发病率约7.6%，病死率更是高达40.5%。存活患儿常留有诸多后遗症，如肠衰竭发生率为15.2%-35.0%，神经发育障碍的发生率为24.8%-61.1%，且NEC患儿平均智商较低。因此，深入研究NEC的发病机制，寻找有效的治疗方法，对于降低早产儿病死率及改善NEC患儿预后具有十分重要的意义。

鞘氨醇激酶（SphingosineKinase，SK）在细胞的增殖、分化、凋亡等基本生物学功能方面发挥着重要作用。SKI-Ⅱ作为一种合成的鞘氨醇激酶抑制剂，能够抑制SK1和SK2的活性，其IC50值分别为78μM和45μM。已有研究表明，SKI-Ⅱ在多种疾病模型中展现出潜在的治疗效果。然而，关于SKI-Ⅱ对新生小鼠坏死性小肠结肠炎的保护作用及其机制的研究尚处于探索阶段。本研究旨在探讨SKI-Ⅱ对新生小鼠NEC的保护作用，为NEC的治疗提供新的潜在靶点和理论依据，有望为临床治疗NEC提供新的策略，改善患儿的预后。

1.2国内外研究现状

在新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）的发病机制研究方面，国内外学者进行了大量的探索。国外研究发现，Toll样受体4（TLR4）的增多会抑制肠神经胶质细胞的产生和功能，导致肠运动障碍及肠炎，引发NEC；而脑源性神经营养因子（BDNF）通过抑制TLR4信号通路，可预防NEC。国内研究则表明，肠道菌群失调在NEC的发生发展中起着重要作用，NEC患儿发病前后的肠道菌群均不同于健康儿，潜在致病菌及代谢产物如短链脂肪酸、石胆酸、色氨酸衍生代谢物等或在NEC中起着保护或促进作用。此外，早产、配方奶粉喂养、长时间抗生素暴露、缺血再灌注损伤等因素也被证实与NEC的发病密切相关。

在鞘氨醇激酶抑制剂SKI-Ⅱ的研究方面，目前主要集中在肿瘤和其他疾病领域。在肿瘤研究中，SKI-Ⅱ被发现能够抑制胃癌、肝癌等多种肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。例如，有研究表明SKI-Ⅱ可以通过下调VEGF和SphK1蛋白表达而有效抑制胃癌SGC7901细胞增殖；还能引起肝癌HepG2细胞G0/G1期阻滞及降低细胞侵袭能力，提示其可能成为肝癌治疗的一个潜在靶点。在其他疾病领域，如细胞外囊泡对肾脏缺血再灌注损伤的保护作用研究中发现，SP1抑制（MIT）或SK1抑制（SKI-II）完全消除了hiPSC-MSCs-EVs的肾脏保护作用。

然而，针对SKI-Ⅱ对新生小鼠坏死性小肠结肠炎保护作用的研究相对较少。目前尚未明确SKI-Ⅱ是否能够通过调节相关信号通路或细胞因子，对新生小鼠NEC起到保护作用，以及其具体的作用机制如何。因此，开展这方面的研究具有重要的理论和实践意义。

1.3研究目的与创新点

本研究的目的在于探究SKI-Ⅱ对新生小鼠坏死性小肠结肠炎的保护作用及其潜在机制。通过建立新生小鼠NEC模型，给予SKI-Ⅱ干预，观察小鼠的肠道病理变化、炎症反应、细胞凋亡等指标，分析SKI-Ⅱ对NEC的保护效果，并深入探讨其作用的分子机制。

本研究的创新点主要体现在以下几个方面：首先，首次从鞘氨醇激酶抑制剂的角度研究其对新生小鼠NEC的保护作用，为NEC的治疗提供了新的研究方向和潜在的治疗靶点。其次，综合运用多种实验技术和方法，从整体动物水平、组织病理学水平、细胞水平以及分子生物学水平等多个层面，全面深入地分析SKI-Ⅱ对NEC的保护作用及机制，研究内容更加系统和全面。最后，本研究不仅关注SKI-Ⅱ对NEC的直接治疗效果，还深入探讨其作用机制，为进一步开发基于SKI-Ⅱ的N