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反复移植失败患者着床期子宫内膜中LPAR3、COX-2和VEGF蛋白表达研究：探寻内膜容受性的分子奥秘

一、引言

1.1研究背景与意义

在过去的三十年里，体外受精-胚胎移植（invitrofertilizationandembryotransfer，IVF-ET）技术取得了飞速发展，为众多不孕不育夫妇带来了生育的希望。然而，尽管该技术不断进步，胚胎移植成功率却依然处于较低水平，通常徘徊在30%-40%左右。胚胎质量和子宫内膜容受性被公认为是助孕技术成功与否的两大关键因素。随着胚胎实验室技术的日趋完善，如胚胎培养体系的优化、胚胎形态学评估方法的改进以及胚胎植入前遗传学诊断（PGD）/筛查（PGS）技术的应用，胚胎质量得到了显著提高。但即便如此，胚胎移植的成功率仍未得到突破性提升，这使得子宫内膜容受性的问题日益受到关注。

子宫内膜容受性是指子宫内膜在较短时期内对胚胎具有接受能力的一种状态，这一时期通常发生在月经周期的第19-24天，被称为“种植窗期”。大量研究表明，超过半数的移植失败是由于子宫内膜容受性降低导致。当子宫内膜容受性出现问题时，即使胚胎质量良好，也难以成功着床和发育，就如同肥沃的土壤是种子茁壮成长的基础，若土壤贫瘠或存在问题，种子便难以生根发芽。

胚胎反复移植失败（RIF）给患者带来了沉重的负担，不仅耗费了大量的时间、精力和金钱，还对患者的身心健康造成了极大的影响。目前，多数学者认为，既往周期中移植次数超过3次或者移植优质胚胎总数大于10个仍未能成功妊娠，即可被定义为RIF。对于RIF的研究，目前主要集中在子宫内环境、卵巢分泌的甾体激素、自身免疫、输卵管因素以及心理因素等方面导致的子宫内膜容受性缺陷上。然而，尽管进行了大量研究，至今仍无法有效解决这一临床难题。

子宫内膜容受性的建立是一个复杂的过程，涉及一系列甾体激素、黏附蛋白、细胞因子的协同作用。近年来，有学者发现胚胎种植过程与肿瘤细胞侵袭转移极为相似。溶血磷脂酸（Lysophosphatidicacid，LPA）作为一种具有生长因子样作用的物质，可以特异性结合靶器官上的受体，发挥多重生物学效应。在已知的6种受体中，LPAR3受体与雌性生殖最为密切相关，主要存在于女性卵巢、胎盘、子宫内膜等组织。有研究通过敲除雌性小鼠LPAR3基因，发现子宫内膜前列腺素、环氧化酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）的表达均降低，同时出现胚胎种植延迟，而在给予外源性前列腺环素类药物后，雌小鼠胚胎种植延迟得以改善，这提示LPAR3-COX2-PGS下游信号途径对胚胎种植具有调节作用。国内也有研究发现LPAR3在整个女性月经周期子宫内膜上均有表达。

血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）与子宫内膜血管化关系密切，其表达受COX-2合成的PGs调控。PGE2可以通过雌孕激素受体激活相关蛋白和转录因子，上调VEGF的表达。胚胎着床部位子宫内膜血管网的建立和子宫内膜蜕膜化的发生，是囊胚得以成功黏附的重要条件。若这些过程出现异常，将直接影响子宫内膜容受性，进而导致胚胎移植失败。

目前，关于反复移植失败患者着床期子宫内膜中LPAR3、COX-2和VEGF的表达情况，以及它们是否与此类患者子宫内膜容受性受损有关，尚未有明确的研究结论。本研究旨在通过检测这些蛋白的表达情况，并分析它们之间的相关性，探索反复移植失败患者子宫内膜容受性受损的机制，为改善子宫内膜容受性提供理论依据，从而提高胚胎种植率，为临床治疗反复移植失败患者提供新的思路和方法。这对于解决困扰众多不孕不育夫妇的难题，减轻他们的痛苦，具有重要的现实意义。

1.2国内外研究现状

在国外，对反复移植失败（RIF）的研究起步较早，且在多个方面取得了显著进展。学者们深入探讨了胚胎因素，如胚胎染色体异常与RIF的关联，发现胚胎非整倍体率的增加会显著降低胚胎着床的成功率。在子宫内膜容受性方面，研究涉及子宫内膜的形态学、分子生物学以及免疫学等多个层面。通过对子宫内膜容受性相关基因的研究，发现一些关键基因的表达异常与RIF密切相关，如HOXA10基因的低表达会影响子宫内膜的正常功能，导致容受性下降。在蛋白表达研究领域，国外学者对LPAR3、COX-2和VEGF等蛋白在生殖过程中的作用也进行了探索。研究发现，LPAR3在小鼠胚胎着床过程中发挥着重要作用，其缺失会导致胚胎着床延迟或失败；COX-2参与了子宫内膜的炎症反应和血管生成过程，对胚胎着床微环境的建立至关重要；VEGF则被证实对子宫内膜血管的形成和发育具有关键调节作用，其