抗SAGE1肿瘤抗原的T细胞受体模拟抗体：筛选、特性与功能探索.docxVIP

抗SAGE1肿瘤抗原的T细胞受体模拟抗体：筛选、特性与功能探索

一、引言

1.1研究背景与意义

癌症，作为全球范围内严重威胁人类健康的重大疾病之一，其发病率和死亡率一直居高不下。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，2020年全球新发癌症病例1929万例，死亡病例996万例。从治疗手段来看，传统的手术、放疗和化疗虽在一定程度上能够缓解癌症患者的症状，但对于晚期癌症患者，这些方法往往难以达到理想的治疗效果。手术治疗存在无法完全切除肿瘤组织的风险，且可能对患者身体造成较大创伤；放疗和化疗在杀死癌细胞的同时，也会对正常细胞产生严重的毒副作用，导致患者生活质量下降。随着医学的不断发展，免疫治疗、靶向治疗等新兴治疗方法为癌症治疗带来了新的希望，但仍面临诸多挑战，如免疫逃逸、耐药性等问题。

T细胞受体模拟抗体（TCRm抗体）作为一种新兴的免疫治疗手段，近年来受到了广泛的关注。TCRm抗体能够识别肿瘤细胞表面由主要组织相容性复合体（MHC）呈递的肿瘤抗原多肽，进而激活免疫系统，对肿瘤细胞进行特异性杀伤。与传统的单克隆抗体相比，TCRm抗体具有独特的优势。传统单克隆抗体主要针对细胞表面或可溶性抗原，而TCRm抗体能够靶向细胞内抗原，极大地拓展了可靶向抗原的范围。肿瘤细胞内存在许多与肿瘤发生发展密切相关的抗原，这些抗原无法被传统单克隆抗体识别，而TCRm抗体能够突破这一限制，为癌症治疗提供了更多的靶点选择。TCRm抗体具有更高的亲和力和特异性，能够更有效地识别肿瘤细胞，减少对正常细胞的损伤，降低治疗过程中的副作用。

SAGE1肿瘤抗原作为一种在多种肿瘤组织中高表达的抗原，在肿瘤的发生发展过程中发挥着关键作用。研究表明，SAGE1在乳腺癌、肺癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤中均有显著表达，且其表达水平与肿瘤的恶性程度和预后密切相关。针对SAGE1抗原的TCRm抗体的研究，有望为癌症治疗开辟新的途径。通过特异性地识别和结合SAGE1抗原，TCRm抗体能够激活免疫系统，增强机体对肿瘤细胞的免疫监视和杀伤能力，从而达到治疗癌症的目的。这不仅可以为癌症患者提供更有效的治疗手段，提高患者的生存率和生活质量，还可能为癌症治疗领域带来新的突破，推动肿瘤免疫治疗的发展。

1.2SAGE1肿瘤抗原概述

SAGE1，全称肉瘤抗原1（SarcomaAntigen1），是一种肿瘤睾丸抗原。其基因位于X染色体上，编码的蛋白质在结构上具有独特的特征。SAGE1蛋白包含多个结构域，这些结构域通过特定的氨基酸序列和空间构象相互作用，形成了其独特的功能结构。其中，某些结构域与蛋白质-蛋白质相互作用密切相关，这在SAGE1发挥生物学功能的过程中起着关键作用。

在肿瘤组织中，SAGE1呈现出高表达的特性。大量的临床研究数据表明，在乳腺癌组织样本中，SAGE1的表达水平相较于癌旁正常组织显著升高，且其高表达与乳腺癌的恶性程度、淋巴结转移以及不良预后密切相关。在肺癌、结直肠癌等其他多种恶性肿瘤中，也观察到了类似的现象。这种在肿瘤组织中的特异性高表达，使得SAGE1成为肿瘤免疫治疗的一个极具潜力的靶点。

SAGE1在肿瘤发生发展中扮演着重要角色。其作用机制主要与基因转录调控相关。研究发现，SAGE1能够与INTS6（Integrator6）竞争结合INTS3（Integrator3）。INTS3-INTS6复合物在正常情况下对RNA聚合酶II起着“刹车”作用，以维持基因转录的平衡。而SAGE1与INTS3结合后，会破坏INTS3-INTS6复合物的结构，解除对RNA聚合酶II的抑制，即破坏了阻碍RNA聚合酶II的“刹车”。新形成的INTS3-SAGE1复合物能够与基因靶标的启动子-近端区域结合，从而激活癌症相关途径中的基因转录。这些被激活转录的基因参与细胞增殖、凋亡抑制、血管生成等多个与肿瘤发生发展密切相关的生物学过程，最终导致细胞异常增殖，促进肿瘤的形成和发展。

1.3T细胞受体模拟抗体（TCRm抗体）原理

TCRm抗体的核心作用机制是识别肿瘤细胞表面的多肽/MHC复合物。在肿瘤细胞内，肿瘤抗原蛋白被蛋白酶体降解成短肽，这些短肽随后被转运至内质网，与MHC分子结合形成多肽/MHC复合物，并被呈递到肿瘤细胞表面。TCRm抗体能够特异性地识别并结合这些复合物，其识别方式在一定程度上类似于T细胞受体（TCR），但也存在一些差异。

TCR识别多肽/MHC复合物时，主要通过其α和β链的互补决定区（CDR）来实现。其中，CDR1和CDR2主要与MHC