药物化学-药物设计的基本原理和方法课件.pptVIP

第三种情况：只有特异性的优势构象才产生最大活性多巴胺(Dopamine)(C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2)由脑内分泌，可影响一个人的情绪。它正式的化学名称为4-(2-乙胺基)苯-1,2-二醇，简称「DA」。ArvidCarlsson确定多巴胺为脑内信息传递者的角色使他赢得了2000年诺贝尔医学奖。多巴胺是一种神经传导物质，用来帮助细胞传送脉冲的化学物质。这种脑内分泌主要负责大脑的情欲，感觉，将兴奋及开心的信息传递，也与上瘾有关。爱情其实就是脑里产生大量多巴胺作用的结果。所以，吸烟和吸毒都可以增加多巴胺的分泌，使上瘾者感到开心及兴奋。根据研究所得，多巴胺能够治疗抑郁症；而多巴胺不足则会令人失去控制肌肉的能力，严重会令病人的手脚不自主地震动或导致帕金森氏症。最近，有科学家研究出多巴胺可以有助进一步医治帕金森症。治疗方法在于恢复脑内多巴胺的水准及控制病情。*PPT学习交流第五节定量构效关系方法简介从以上各节，可见药理作用受到电荷分布、空间排列、油水分配因素影响。但是，前节叙述都是定性的。试将各种因素用物理化学参数表示，并与药理作用间关系用一定数学方程来表示，是近年构效关系研究中十分活跃的课题，称定量构效关系(QSAR)。从一个母体化合物(或称先导化合物)引进各种取代基，回归分析取代基的电子效应、空间效应，疏水效应等对药理作用的影响。*PPT学习交流定量构效关系(QSAR)定义定量构效关系(QSAR)是一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。这种方法广泛应用于药物、农药、化学毒剂等生物活性分子的合理设计，在早期的药物设计中，定量构效关系方法占据主导地位，1990年代以来随着计算机计算能力的提高和众多生物大分子三维结构的准确测定，基于结构的药物设计逐渐取代了定量构效关系在药物设计领域的主导地位，但是QSAR在药学研究中仍然发挥着非常重要的作用。*PPT学习交流二维定量构效关系---活性参数活性参数是构成二维定量构效关系的要素之一，人们根据研究的体系选择不同的活性参数，常见的活性参数有：半数有效量、半数有效浓度、半数抑菌浓度、半数致死量、最小抑菌浓度等，所有活性参数均必须采用物质的量作为计量单位，以便消除分子量的影响，从而真实地反应分子水平的生理活性。为了获得较好的数学模型，活性参数在二维定量构效关系中一般取负对数后进行统计分析。*PPT学习交流结构参数--1疏水参数：药物在体内吸收和分布的过程与其疏水性密切相关，因而疏水性是影响药物生理活性的一个重要性质，在二维定量构效关系中采用的疏水参数最常见的是脂水分配系数，其定义为分子在正辛醇与水中分配的比例，对于分子母环上的取代基，脂水分配系数的对数值具有加和性，可以通过简单的代数计算获得某一取代结构的疏水参数。电性参数：二维定量构效关系中的电性参数直接继承了哈密顿公式和塔夫托公式中的电性参数的定义，用以表征取代基团对分子整体电子分配的影响，其数值对于取代基也具有加和性。立体参数：立体参数可以表征分子内部由于各个基团相互作用对药效构象产生的影响以及对药物和生物大分子结合模式产生的影响，常用的立体参数有塔夫托立体参数、摩尔折射率、范德华半径等。几何参数：几何参数是与分子构象相关的立体参数，因为这类参数常常在定量构效关系中占据一定地位，故而将其与立体参数分割考虑，常见的几何参数有分子表面积、溶剂可及化表面积、分子体积、多维立体参数等*PPT学习交流结构参数--2拓扑参数：在分子连接性方法中使用的结构参数，拓扑参数根据分子的拓扑结构将各个原子编码，用形成的代码来表征分子结构。理化性质参数：偶极矩、分子光谱数据、前线轨道能级、酸碱解离常数等理化性质参数有时也用做结构参数参予定量构效关系研究纯粹的结构参数：在Free-Wilson方法中，使用纯粹的结构参数，这种参数以某一特定结构的分子为参考标准，依照结构母环上功能基团的有无对分子结构进行编码，进行回归分析，为每一个功能基团计算出回归系数，从而获得定量构效关系模型。*PPT学习交流方法评价定量构效关系研究是人类最早的合理药物设计方法之一，具有计算量小，预测能力好等优点。在受体结构未知的情况下，定量构效关系方法是最准确和有效地进行药物设计的方法，根据QSAR计算结果的指导药物化学家可以更有目的性地对生理活性物质进行结构改造。在1980年代计算机技术爆炸式发展之前，QSAR是应用最广泛也几乎是唯一的合理药物设计手段。但是QSAR方法不能明确给出回归方程的物理意义以及药物-受体间的作用模式，物理意义模糊是对QSAR方法最主要的置疑之一