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探寻侵袭与非侵袭性垂体腺瘤中MicroRNAs表达差异及临床意义

一、引言

1.1垂体腺瘤概述

1.1.1垂体腺瘤的定义与分类

垂体腺瘤是一种常见的颅内肿瘤，起源于垂体前叶腺细胞，约占颅内肿瘤的10%-15%，在颅内良性肿瘤中位居第二。垂体腺瘤的分类方式多样，根据肿瘤细胞是否具备合成和分泌激素的功能，可分为功能性垂体瘤和无功能性垂体瘤；按照肿瘤直径大小，可划分为微腺瘤（直径≤1厘米）、大腺瘤（直径1-4厘米）和巨大腺瘤（直径＞4厘米）；依据生物学行为，则可分为侵袭性垂体腺瘤和非侵袭性垂体腺瘤。

侵袭性垂体腺瘤定义为肿瘤生长突破细胞膜，并侵犯硬脑膜、神经等邻近组织的垂体腺瘤，其介于良性垂体瘤和恶性垂体瘤之间。这类腺瘤生长范围常超过垂体窝，常见侵犯部位有海绵窦、斜坡、麦克尔腔、蝶窦、垂体柄等，甚至可累及大脑颞叶、第三脑室、侧脑室等部位。在垂体瘤分期中，Ⅳ期和Ⅴ期通常属于侵袭性垂体腺瘤，Ⅲ期是否为侵袭性垂体腺瘤需依据手术所见及术后病理结果判断。非侵袭性垂体腺瘤在组织形态学上呈现良性生物学特征，肿瘤生长相对局限，一般不侵犯周围组织。

1.1.2垂体腺瘤的危害与研究现状

垂体腺瘤对人体健康危害显著。一方面，功能性垂体腺瘤会导致激素分泌异常，引发一系列内分泌紊乱症状。例如，泌乳素瘤在绝经前女性中多表现为月经周期紊乱或闭经、泌乳，男性则主要出现性欲下降、阳痿、不育、男性乳房发育等；生长激素瘤可致使血压、血糖控制困难，患者出现进行性手足增大、声音增粗等症状，还易引发心肌肥厚和心律失常，增加结肠癌或其他恶性肿瘤的发病风险；促肾上腺皮质激素瘤（库欣病）会造成体重进行性增加，脂肪重新分布，出现向心性肥胖、满月脸、水牛背、四肢纤细、皮下瘀斑等，同时伴有顽固性高血压、血糖升高、高脂血症等代谢障碍，严重时危及生命；促甲状腺激素瘤会使患者出现甲亢症状，如心悸、手抖、多汗、怕热、易饥、易怒、体重下降等高代谢表现，也可导致血压、血糖升高以及骨量减少、骨质疏松等。

另一方面，肿瘤体积增大还会产生压迫症状。当垂体瘤过大压迫周围组织时，会引发头痛、视力下降、视野缺损等症状，压迫正常垂体组织还可能导致垂体功能低下。此外，垂体癌除了压迫症状外，还会出现侵袭性生长、远处转移等情况，严重威胁患者生命。

尽管目前对垂体腺瘤的研究取得了一定进展，但发病机制仍未完全明确。现有研究认为，垂体腺瘤的形成涉及染色体异常、细胞增殖、信号传导异常、基因异常、附着血管生长等多种因素。其中，垂体腺瘤是单克隆起源的观点得到了较多认可，即肿瘤可能由垂体原始干细胞的基因突变导致细胞增殖而引发。同时，下丘脑神经激素、垂体局部生长因子及外周激素相关信号通路可能参与了垂体细胞增殖及垂体腺瘤的发生过程，但具体的分子机制尚未完全阐明，仍有待进一步深入研究。

1.2MicroRNAs简介

1.2.1MicroRNAs的结构与功能

MicroRNAs（miRNAs）是一类进化上保守的非编码小分子RNA，长度通常为20-24nt。其在细胞核内由RNA聚合酶II转录生成较长的pri-miRNA，pri-miRNA在核酸酶Drosha和其辅助因子Pasha的作用下被处理成约70个核苷酸组成的pre-miRNA。随后，在RAN-GTP和exportin5的作用下，pre-miRNA被输送到细胞质中，再由核酸酶Dicer剪切产生约22个核苷酸长度的miRNA:miRNA*双链，其中一条成熟的单链miRNA保留在沉默复合体（RISC）中。

成熟的miRNA通过与靶信使核糖核酸（mRNA）特异结合，以两种方式调控基因表达。在动物中，当miRNA与靶mRNA不完全互补时，主要在蛋白质翻译水平上抑制其表达；若miRNA与靶位点完全互补（或几乎完全互补），则往往会引起靶mRNA的降解，每个miRNA可以调控多个靶基因，多个miRNAs也可共同调节同一个基因，这种复杂的调节网络在调控基因表达、细胞周期、生物体发育时序等方面发挥着关键作用。

1.2.2MicroRNAs在肿瘤研究中的重要性

MicroRNAs在肿瘤的发生、发展、转移等过程中扮演着至关重要的角色。众多研究表明，miRNAs的表达失调与多种肿瘤的发生密切相关，它们既可以作为癌基因促进肿瘤的发展，也能作为抑癌基因抑制肿瘤的生长。例如，在乳腺癌中，miR-10b的高表达可促进肿瘤细胞的侵袭和转移；而在肺癌中，let-7家族成员的低表达与肿瘤的不良预后相关。

由于miRNAs在肿瘤组织和正常组织中的表达存在差异，使其具备作为肿瘤诊断标志物的潜力。通过检测血液、组织或其他生物样本中特定miR