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雌激素在头痛模型大鼠中的镇痛作用机制探究：从神经递质与基因表达视角

一、引言

1.1研究背景与意义

头痛作为临床神经科极为常见的疾病，其普遍性仅次于感冒，严重影响着人们的生活质量。世界卫生组织（WHO）的相关数据表明，全球约50%的成年人在过去一年中至少经历过一次头痛发作，而在我国，这一比例也相当可观。头痛可分为原发性头痛和继发性头痛，原发性头痛的发病机制尚不明确，主要包括偏头痛、紧张型头痛、丛集性头痛等。其中，偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾病，在我国，差不多每10个人就有一个人患有偏头痛，女性患有偏头痛的概率更高，是男性的3倍。偏头痛主要表现为头痛程度剧烈，活动后易加重，伴有怕光、怕吵、恶心或呕吐等症状，每次持续4小时至3天，处于安静环境或休息后可缓解。若偏头痛反复发作且未得到有效控制，容易转为慢性偏头痛，严重影响生活和工作。紧张型头痛约占头痛患者的40%，常见于40-49岁的人群，多是轻中度疼痛，一般不影响日常生活和工作，患者常感觉头部发紧、发沉，颈部肌肉发僵，按压颈部肌肉有疼痛感。丛集性头痛较为罕见，患病率为0.12%，发病人群多为20-40岁的男性，存在丛集现象，即集中在某个季节（常为春季或秋季）发作，一般持续4-12周，非丛集期几乎不头痛，头痛程度十分剧烈，常伴有自主神经症状（如结膜充血、流泪、流涕、眼睑下垂和瞳孔缩小等）或躁动不安。

大量研究表明，雌激素与头痛之间存在着密切的关联。从流行病学角度来看，偏头痛在女性中的发病率明显高于男性，在青春期之前，两性发病率一致，但女性在月经初潮之后，偏头痛发病率是相同年龄男性的三倍，25%育龄阶段的女性患有偏头痛，相比之下，8%育龄阶段的男性患有偏头痛，而在五十岁以上的人群中，偏头痛在两性中的发病率又趋于一致。女性患者在经期偏头痛会有所加重，而大多数女性偏头痛患者在妊娠期或绝经后偏头痛发作会有所减轻。50%以上的女性偏头痛患者称偏头痛的发作跟经期有关，并且育龄期女性在经期偏头痛发作时会比非育龄期非经期时更为频繁和严重。这些现象提示雌激素水平的变化可能在头痛尤其是偏头痛的发病过程中起着重要作用。

深入研究雌激素在头痛模型大鼠中的镇痛作用机制具有至关重要的意义。一方面，有助于我们从分子和细胞层面更深入地理解头痛的发病机制，为头痛的病理生理学研究提供新的视角和理论依据。偏头痛的发病机制目前尚未完全明确，研究雌激素的作用机制可能揭示一些新的发病环节和靶点。另一方面，对于开发新型的头痛治疗药物和方法具有重要的指导价值。当前，头痛的治疗药物存在一定的局限性，如部分药物的副作用较大、治疗效果不理想等。通过对雌激素镇痛作用机制的研究，有望发现新的治疗靶点，从而开发出更有效、副作用更小的治疗药物，为广大头痛患者带来福音。

1.2国内外研究现状

国内外学者围绕雌激素与头痛的关系及作用机制展开了大量研究。在流行病学研究方面，众多研究均证实了女性偏头痛发病率高于男性，且与雌激素水平的波动密切相关。如一项对155例女性693个月经周期的大规模调查数据显示，月经期前2d偏头痛发作是其他时间的1.7倍。对114名存在偏头痛史的女性患者和223名无偏头痛史的女性研究发现，存在偏头痛史的女性其雌激素的水平下降了40%，而无偏头痛史的女性其雌激素的水平仅下降了30%，表明雌激素水平的突然下降与月经性偏头痛有关。

在作用机制研究方面，国外有研究指出雌激素可能会通过打乱微量物质的动态平衡引发偏头痛。卵巢类固醇药物具有亲脂性，可被动扩散通过血脑屏障，在中枢神经系统诱导产生一系列生理物质。雌激素能促进铜的吸收并延长其半衰期，铜作为天然的锌拮抗剂，干扰锌从肠道的吸收，而锌是合成褪黑素必不可少的物质，在偏头痛患者体内锌和褪黑激素不足，铜的过剩又进一步加剧这种失衡。国内也有研究表明雌激素受体基因可能会影响偏头痛易感性，如雌激素受体1基因G594A的8号外显子单核苷酸多态性，被证实与偏头痛发病率增高有密切的关系。还有研究从神经活性物质角度进行探索，发现大剂量雌激素替代治疗去卵巢大鼠，可降低硝酸甘油偏头痛模型三叉神经节中疼痛相关物质降钙素基因相关肽mRNA的表达，减轻硝酸甘油偏头痛模型大鼠的头痛行为学改变；雌激素能减少中脑导水管周围灰质5-HT阳性神经元的激活，其作用有剂量依赖性，高雌激素能减轻偏头痛大鼠行为学改变，作用机制可能与雌激素影响参与偏头痛发作的神经活性物质有关。

然而，现有研究仍存在一些不足之处。一方面，虽然已经发现雌激素与头痛之间存在关联，但其具体的作用机制尚未完全阐明，尤其是在信号通路、基因调控等层面的研究还不够深入和系统。不同研究之间的结果也存在一定的差异，缺乏统一的理论框架来解释