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IL-17A诱导原发性胆汁性胆管炎肝内胆管上皮细胞EMT的机制探究

一、引言

1.1研究背景与意义

原发性胆汁性胆管炎（PrimaryBiliaryCholangitis，PBC），旧称原发性胆汁性肝硬化，是一种慢性肝内胆汁淤积性自身免疫性疾病。近年来，随着诊断技术的不断进步，PBC的发病率呈上升趋势，严重威胁着人类的健康。据相关流行病学调查显示，在全球范围内，PBC的发病率约为每10万人中10-40例，且女性患者居多，男女比例约为1:9。在中国，虽然目前尚无大规模的流行病学数据，但临床研究表明，PBC的发病情况也不容乐观。

PBC起病隐匿、缓慢，自然病程大致分为临床前期、肝功能正常无症状期、肝功能异常症状期和肝硬化期。早期症状较轻且肝功能正常时，容易漏诊。一旦病情进展到肝硬化期，患者会出现肝功能失代偿、门静脉高压等严重并发症，如腹水、消化道出血、肝昏迷，甚至引发肝癌，患者的存活率将明显降低。肝移植是终末期PBC患者唯一有效的治疗方法，但肝源短缺、手术风险以及术后免疫排斥等问题，严重限制了其应用。因此，深入探究PBC的发病机制，寻找有效的治疗靶点，对于改善患者的预后具有至关重要的意义。

上皮-间质转化（Epithelial-MesenchymalTransition，EMT）是指上皮细胞在特定的生理和病理条件下，转化为具有间质细胞特性的过程。在这个过程中，上皮细胞逐渐失去其极性和细胞间连接，获得间质细胞的迁移和侵袭能力。越来越多的研究表明，EMT在多种疾病的发生发展中发挥着关键作用，包括肿瘤的转移、组织纤维化等。在肝脏疾病领域，EMT与肝纤维化、肝硬化的进程密切相关。肝内胆管上皮细胞（IntrahepaticBiliaryEpithelialCells，IBECs）是PBC中主要的破坏靶点，已有研究发现，PBC患者的IBECs发生了EMT，这可能在PBC的发病机制中扮演着重要角色。然而，目前关于PBC中IBECs发生EMT的具体机制尚未完全明确。

白细胞介素-17A（Interleukin-17A，IL-17A）是一种重要的促炎细胞因子，属于IL-17家族。IL-17A主要由Th17、Tc17、γδT细胞、NK细胞等免疫细胞分泌，也可来自肿瘤相关成纤维细胞、髓系细胞和上皮细胞。它通过与IL-17受体复合物（IL-17RA-IL-17RC）结合，激活NF-κB和MAPK通路，从而诱导促炎因子（如TNF、IL-6、IL-8）、趋化因子（如CXCL1、CCL20）和基质金属蛋白酶（MMPs）等基因表达，驱动炎症反应。在自身免疫性疾病中，IL-17A被认为是关键的驱动因子之一。在PBC患者中，研究发现血清IL-17A水平显著高于健康对照者，且IL-17A蛋白在IBECs周围积聚，IL-17A受体在IBECs中的蛋白水平增加，这提示IL-17A可能参与了PBC的发病过程，并且可能与IBECs的EMT存在关联。

本研究旨在探讨IL-17A诱导PBC肝内胆管上皮细胞EMT的机制，这不仅有助于深入理解PBC的发病机制，为寻找新的治疗靶点提供理论依据，还可能为开发针对PBC的精准治疗策略开辟新的途径，具有重要的理论意义和临床应用价值。通过揭示IL-17A与IBECs-EMT之间的内在联系，有望为PBC的早期诊断、病情监测和治疗干预提供新的生物标志物和治疗靶点，从而改善PBC患者的预后，提高其生活质量。

1.2国内外研究现状

在国外，对于PBC的研究起步较早，对其发病机制、诊断和治疗等方面进行了广泛而深入的探索。在发病机制研究中，国外学者通过大量的临床样本分析和基础实验，发现PBC与自身免疫密切相关，多种免疫细胞和细胞因子参与其中。例如，对PBC患者的肝脏组织进行免疫组化分析，发现Th17细胞浸润增加，且与疾病的严重程度相关。在EMT与PBC的关系研究方面，国外研究证实了PBC患者肝内胆管上皮细胞存在EMT现象，并且通过细胞实验和动物模型初步探讨了一些可能的调控因素，但具体的分子机制仍有待进一步明确。关于IL-17A在PBC中的作用，国外研究已经明确了PBC患者血清和肝脏组织中IL-17A水平升高，并且通过体外实验发现IL-17A可以影响肝内胆管上皮细胞的功能，但对于IL-17A诱导肝内胆管上皮细胞EMT的详细机制，尚未有系统深入的研究报道。

在国内，随着对自身免疫性肝病研究的重视，对PBC的研究也取