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泊洛沙姆温度敏感型原位凝胶的研制：制备、性能与应用探索

一、引言

1.1研究背景与意义

在药物制剂领域，如何提高药物的疗效和患者的顺应性一直是研究的重点和热点。原位凝胶作为一种新型的药物传递系统，近年来受到了广泛的关注。原位凝胶是指以溶液状态给药后，能在用药部位立即发生相转变，由液态转化形成非化学交联半固体凝胶的制剂。这种独特的性质使得原位凝胶在药物传递中具有诸多优势，如制备工艺简单、给药方便、组织相容性好、给药途径多样、滞留时间长及缓控释作用等。

泊洛沙姆是一类由聚氧乙烯（PEO）、聚氧丙烯（PPO）组成的PEO-PPO-PEO型非离子三嵌段共聚物，是目前制备温度敏感型原位凝胶中应用较多的一种高分子材料。当聚合物达到临界胶束温度时，其链上的疏水性PPO嵌段脱水，泊洛沙姆分子在水溶液中聚集成以脱水PPO链为内核、以水化膨胀的PEG链为外壳的球状胶束，随着温度升高，胶束间的缠结和堆砌作用加剧而发生胶凝。部分水溶液在浓度超过临界值时，具有温敏反向胶凝的性质，如一定浓度的P407聚合物溶液，因其PEO-PPO-PEO三嵌段结构具有低温时为液体、温度升高时转变成凝胶的反向热胶凝特性，在方便使用的同时还达到延长药物滞留时间的效果。这种特殊的结构和性质使得泊洛沙姆温度敏感型原位凝胶能够有效地延长药物在用药部位的滞留时间，提高药物的生物利用度，从而增强药物的疗效。同时，其在给药前为溶液状态，给药后能迅速形成凝胶，不仅使用方便，还能减少药物的流失和浪费，提高患者的顺应性。因此，泊洛沙姆温度敏感型原位凝胶在药物制剂领域具有广阔的应用前景和重要的研究价值。

1.2国内外研究现状

国内外对泊洛沙姆温度敏感型原位凝胶的研究取得了丰富的成果。在不同药物的应用方面，研究涉及了多种药物类型。例如，在眼部给药中，酒石酸溴莫尼定眼用温度敏感型原位凝胶的制备，旨在解决眼用液体制剂滞留时间短、在眼部生物利用度低的问题；安妥沙星眼用温度敏感原位凝胶的研究，优化后的处方符合眼部用药要求，具有实际临床意义和应用价值。在治疗慢性疼痛方面，利多卡因温度敏感型原位凝胶可用于封闭坐骨神经。在肿瘤治疗领域，紫杉醇温度敏感型原位凝胶通过胶介入给药治疗肿瘤。

在制备工艺优化上，众多研究采用不同方法来提高凝胶性能。冷溶法是常用的制备方法，以泊洛沙姆407（P407）和泊洛沙姆188（P188）为凝胶基质，通过控制二者浓度，采用星点设计-效应面法，以相变温度和模拟泪液稀释后的相变温度为考察指标对浓度进行二项式拟合，通过等高线重叠选择优化处方。还有研究使用两种不同类型的泊洛沙姆按一定比例混合配用，再结合两亲性多糖衍生物，对疏水性药物进行包裹形成原位水凝胶，使凝胶化温度在体温附近，能更好地实现原位水凝胶注入人体后缓释药物的目的。

在性能改进方面，有研究通过添加各种辅料，如羟丙甲纤维素、卡波姆等，来改善泊洛沙姆407温度敏感型凝胶的性能；还有把药物先制成包合物、脂质体、微球、纳米粒等，再用泊洛沙姆407凝胶包裹；也有对泊洛沙姆407进行结构修饰等研究方向。然而，目前泊洛沙姆温度敏感型原位凝胶仍存在一些问题，如单独的P407聚合物溶液无法得到理想的胶凝温度、机械强度差、溶蚀快、作用时间短、体内不能生物降解；注射给药后易引起一过性的血脂升高，且在体内只能存在较短时间后被体液稀释，无法达到长期给药的效果；存在突释效应，如注射给药后，在凝胶形成期间如果胶凝缓慢，则会产生突释效应，或凝胶在注射部位的形状不同具有不同的表面积，进而导致释药的差异等，这些问题仍有待进一步研究解决。

1.3研究目标与内容

本研究旨在制备性能优良的泊洛沙姆温度敏感型原位凝胶，并对其性能和应用进行深入探究。具体研究内容包括：首先，筛选合适的泊洛沙姆型号及配比，确定最佳的制备工艺，通过不同的实验方法和技术，如相转变温度测定、流变学性质分析等，对制备的凝胶进行全面的性能表征。其次，研究药物在泊洛沙姆温度敏感型原位凝胶中的释放行为，考察不同因素对药物释放的影响，建立药物释放模型，为药物的合理使用提供理论依据。再者，对泊洛沙姆温度敏感型原位凝胶进行稳定性研究，包括物理稳定性和化学稳定性，考察其在不同条件下的稳定性变化，为产品的储存和运输提供参考。最后，探索泊洛沙姆温度敏感型原位凝胶在特定疾病治疗领域的应用潜力，通过体内外实验，评估其治疗效果和安全性，为其临床应用提供实验基础。在研究过程中，关键问题在于如何优化制备工艺以获得理想的胶凝温度和良好的机械强度，如何解决药物的突释问题以及如何提高凝胶的稳定性和生物相容性，这些问题的解决将有助于推动泊洛沙姆温度敏感型原位凝胶的进一步发展和应用。

二、泊洛沙姆温度敏感型原位凝胶的基本原理

2.1泊洛沙姆的结构与性质

泊洛沙