中国计量大学《药剂学》课件-第十二章 药物制剂的稳定性.pptVIP

第七节新药开发过程中药物系统稳定性研究新药特别是一类新药的开发，稳定性研究是很重要的内容，开发一个新的药物与制剂，一般按以下步骤进行：①原料药的稳定性试验；②药物制剂处方与工艺研究中的稳定试验；③包装材料的稳定性与选择；④药物制剂的加速试验与长期试验；⑤药物制剂产品上市后的稳定性考察；⑥药物制剂处方或生产工艺或包装材料改变后的稳定性研究。排空率、每瓶总揿次、每吸主药含量、有关物质、雾滴分布粉雾剂泄露率、每瓶主药含量、有关物质、每瓶总揿次、主药含量、雾滴分布气雾剂性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度散剂性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性口服混悬剂性状、含量、分层现象、有关物质口服乳剂性状、含量、澄清度、有关物质口服溶液剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH值糖浆剂性状、含量、有关物质，溶散时限丸剂如为溶液，应考察性状、澄明度、含量、pH值、有关物质；

如为混悬型，还应考察粒度、再分散性；

洗眼剂还应检查分层现象；眼用制剂稳定性重点考察项目剂型性状、pH值、含量、有关物质，鼻用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查鼻用制剂性状、含量、有关物质，耳用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关极性要求检查耳用制剂性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），涂膜剂还应考察成膜性搽剂、涂剂、涂膜剂性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型）、冲洗剂应考察无菌冲洗剂、洗剂、灌肠剂性状、含量、有关物质、释放度、粘附力贴剂

（透皮贴剂）性状、含量、粒度、有关物质、溶化性或溶出度或释放度颗粒剂每瓶总揿次、每吸喷量、每吸主药含量、有关物质、雾滴分布喷雾剂稳定性重点考察项目剂型四、有效期统计分析五、经典恒温法六、固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法（一）固体剂型稳定性实验的特殊要求①由于水分对固体药物稳定性影响较大，每个样品必须测定水分，加速实验过程中也要测定。②样品必须密封容器。但为了考察材料的影响，可以用开口容器与密封容器同时进行，以便比较。③测定含量和水分的样品，都要分别单次包装。④要使样品含量尽量均匀，以避免测定结果的分散性。⑤药物颗粒的大小，对结果也有影响，故样品要用一定规格的筛号过筛，并测定其粒度，固体的表面是微粉的重要性质，必要时可用BET方法测定。⑥实验温度不宜过高，以60?C以下为宜。还需注意赋形剂对药物稳定性的影响。可用下述方法设计实验：药物与赋形剂按1:5配料，药物与润滑剂按20:1配料。配好料后，其中一半用小瓶密封，另一半吸入或加入5%水，也用小瓶密封。然后在5?C、25?C、50?C、60?C温度和4500LX光照下进行加速实验，定期取样测含量或薄层分析，并观察外观、色泽等变化，以判断赋形剂是否影响药物的稳定性。在药厂生产中，也要按实际处方中的主药与赋形剂用量进行配合实验，或制成成品后再在热、光、湿汽等情况下进行加速实验。药物与赋形剂有无相互作用，比较适用的实验方法有热分析法、漫反射光谱法和薄层层析法。（二）热分析法在研究固体药物稳定性中的应用热分析法以差示热分析法(DifferentialThermalAnalysis,DTA)和差示扫描量热法(DifferentialScanningCalorimetry,DSC)为常用。国产CDR-1型和PCR-1型热分析仪，均可用于这方面的研究。差热分析是在程序控制温度下，测量试样与参比物之温差随温度而变化的一种技术。试样发生某些物理或化学变化时，将放热或吸热，使试样温度暂时升高或降低，故在DTA曲线上产生放热峰或吸热峰，两组分混合后，其混合后的DTA曲线与单个组分的DTA曲线进行比较，就能判断是否有相互作用发生，如有相互作用，则混合物的DTA曲线与药物、赋形剂本身原来的DTA曲线不同，可能出现一个或几个吸热峰或放热峰或药物原来的峰形消失、改变、位移。通常放热峰说明发生了分解、离解、氧化等化学反应。熔解、升华、蒸发、失去结晶水等相变过程出现吸热峰。头孢环己烯胺(C)(cephradine)欲制成粉针剂，加入某些试剂使之成盐而增加其溶解度。该头孢菌素为有机羧酸，分别选用N-甲基葡胺(N)三羟甲基氨基甲烷(T)、磷酸钠(Na3PO4?12H2O)(P)、无水碳酸钠(S)等碱性物质。先将头孢环己烯胺及各种辅料分别进行DTA试验，得左图的DTA曲线。然后将头孢环己烯胺分别与上述碱性物质混合均匀，同样进行DTA试验，得右图。DTA还可用于测定药物热降解的动力学参数，如苯唑青霉素钠用此法测得活化能为2