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S-烯丙基巯基半胱氨酸：抗肿瘤效能与顺铂肾毒性防护的双重探索

一、引言

1.1研究背景与意义

肿瘤作为一种严重危害人类健康的疾病，一直是医学界重点关注的研究对象。近年来，全球癌症发病率和死亡率呈上升趋势，给患者及其家庭带来了沉重的负担，也对社会经济发展造成了负面影响。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症负担数据显示，当年全球新增癌症病例1929万例，癌症死亡病例996万例。肺癌、乳腺癌、结直肠癌等常见癌症的发病率居高不下，严重威胁着人类的生命健康。目前，临床治疗肿瘤的手段主要包括手术、放疗和化疗等。化疗作为一种重要的全身治疗方法，在肿瘤治疗中占据着不可或缺的地位。

顺铂是一种广泛应用于临床的化疗药物，属于细胞周期非特异性药，为铂的金属络合物，作用似烷化剂，主要通过与DNA链间及链内交链，形成DDP-DNA复合物，干扰DNA复制，或与核蛋白及胞浆蛋白结合，从而发挥抗癌作用。顺铂具有抗癌作用强、抗癌活性高的特点，其毒性谱与其他药物有所不同，因此易与其他抗癌药配伍，且与其他抗癌药物少有交叉耐药性，具有较广的抗癌谱，对睾丸癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、胃癌、膀胱癌、恶性淋巴瘤等多种癌症均有较好的疗效。然而，顺铂在治疗肿瘤的同时，也存在着诸多缺点，其中最突出的是其严重的毒副反应，尤其是肾毒性。临床顺铂化疗肾损害发生率为25%-35%，顺铂肾毒性可导致急性肾功能损伤、慢性肾功能衰竭等，不仅影响患者的治疗效果和生活质量，还可能限制顺铂的临床应用剂量和疗程，甚至危及患者生命。顺铂的水溶性小，在体内不易代谢，且易产生耐药性，对某些瘤细胞活性较低，如乳腺癌、结肠癌等，给药方式也较为局限，须注射给药。因此，寻找一种能够减轻顺铂肾毒性，同时增强其抗癌效果的辅助药物，具有重要的临床意义。

S-烯丙基巯基半胱氨酸（S-allylmercaptocysteine，SMAC）是一种硫代氨基酸，具有较强的抗氧化和解毒作用。多项研究表明，SMAC在肿瘤治疗中展现出重要的抗肿瘤作用，并且对顺铂诱导的肾毒性具有一定的保护作用。其抗肿瘤机制可能与抗氧化、抗炎、诱导细胞凋亡和细胞周期停滞等多种途径有关。在抗氧化方面，SMAC可以通过清除自由基和抑制各种氧化酶的活性，起到抗氧化作用，从而抑制癌细胞的增殖和侵袭；在抗炎方面，SMAC可以通过抑制关键的炎症介质及其受体的活性，抑制NF-κB信号通路的激活，从而减轻炎症过程，对肿瘤的预防和治疗产生积极影响；在诱导细胞凋亡和细胞周期停滞方面，SMAC能够启动相关机制，抑制癌细胞的增殖和侵袭，还可以抑制乳腺癌干细胞的扩增和自我更新，从而减轻肿瘤的复发和转移。此外，SMAC还具有较好的生物安全性。因此，深入研究SMAC的抗肿瘤作用及其对顺铂肾毒性的保护作用，有望为临床肿瘤治疗提供新的思路和方法，具有重要的理论和实践意义。一方面，有助于进一步揭示SMAC的药理作用机制，为其开发成新型抗肿瘤药物或辅助治疗药物奠定基础；另一方面，对于解决顺铂肾毒性这一临床难题，提高肿瘤患者的治疗效果和生活质量具有重要的现实意义，也可能为其他化疗药物的肾毒性防治提供借鉴。

1.2研究目的

本研究旨在深入探究S-烯丙基巯基半胱氨酸（SMAC）的抗肿瘤作用及其对顺铂肾毒性的保护作用，并探讨二者联用对肿瘤细胞抗药性的影响。具体研究目的如下：

明确SMAC的抗肿瘤作用，通过体外细胞实验和体内动物实验，验证SMAC对不同肿瘤细胞系的生长抑制作用，观察其对肿瘤生长的影响，并初步探究其抗肿瘤作用机制。

研究SMAC对顺铂诱导的肾毒性的保护作用，通过建立顺铂肾毒性动物模型，检测相关血液生化指标、肾脏组织病理学变化等，探讨SMAC对顺铂肾毒性的保护作用及其作用机制。

探究SMAC与顺铂联用是否可以提高肿瘤细胞的抗药性，通过体外细胞实验和体内动物实验，观察SMAC与顺铂联用对肿瘤细胞生长、凋亡等的影响，分析二者联用对肿瘤细胞抗药性的影响及作用机制。

1.3国内外研究现状

在抗肿瘤作用研究方面，国内外学者已取得一定成果。国外研究发现，SMAC可以通过启动细胞凋亡和细胞周期停滞，抑制多种癌细胞的增殖和侵袭。有研究表明，在前列腺癌、卵巢癌、食管癌、鼻咽癌等肿瘤细胞中，SMAC展现出抑制肿瘤细胞生长的能力。在乳腺癌研究中，SMAC能够抑制乳腺癌干细胞的扩增和自我更新，从而减轻肿瘤的复发和转移。国内研究也表明，SMAC对人胃癌SGC-7901细胞和人结肠癌HCT116细胞的增殖具有抑制作用，可诱导细胞凋亡，阻滞细胞周期，并调节相关信号通路，如MAPK和PI3K/Akt信号通路。然而，目前对于SMAC抗肿瘤作用