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盐酸齐拉西酮自微乳的制备工艺优化与药代动力学特征研究

一、引言

1.1研究背景与意义

精神疾病作为一类严重影响人类身心健康和生活质量的疾病，正日益受到全球的广泛关注。据世界卫生组织（WHO）统计，全球约有10亿人受到精神疾病的困扰，且发病率呈逐年上升趋势。精神分裂症和双相情感障碍作为两种常见且严重的精神疾病，给患者及其家庭带来了沉重的负担。

盐酸齐拉西酮作为一种新型非典型抗精神病药，在精神疾病治疗领域发挥着重要作用。它属于5-羟色胺和多巴胺受体拮抗剂，通过对多巴胺D2、5HT2A、5HT1D受体的拮抗作用以及对5HT1A受体的激动作用，有效调节神经递质系统，从而缓解精神分裂症和分裂情感性精神障碍的阳性和阴性症状、认知症状、情感症状等。同时，盐酸齐拉西酮在精神分裂症维持治疗中也表现出色，能够显著降低疾病复发风险，提高患者的生活质量。此外，对于双相情感障碍和难治性精神分裂症，盐酸齐拉西酮同样展现出良好的治疗效果。与传统抗精神病药物相比，盐酸齐拉西酮具有耐受性较好的优势，锥体外系反应的发生机率相对较小，不会明显地引起血糖、血脂的变化和体重增加，大大提高了患者的用药依从性和生活质量。

然而，盐酸齐拉西酮是高亲脂性、难溶性的药物，这一特性严重影响了其口服吸收效果。研究表明，其口服吸收受食物成分的显著影响，空腹下的吸收仅为饱腹的1/2。药物吸收不稳定，导致其在体内的血药浓度波动较大，难以维持有效的治疗浓度，从而影响治疗效果。为了克服这一问题，提高盐酸齐拉西酮的溶解度和生物利用度，自微乳给药系统应运而生。

自微乳化给药系统（Self-MicroemulsionDrugDeliverySystem，SMEDDS）是由油相、表面活性剂和助表面活性剂组成的均一混合物。口服后，在胃肠道的蠕动作用下，遇胃肠液自发形成粒径小于100nm的O/W型微乳。这种独特的性质使其在胃肠道能够快速、均匀分布，大大提高了药物的溶解度。此外，SMEDDS可经淋巴吸收，既能够克服首过效应，避免肝脏对药物的代谢破坏，又能避免口服药物后胃肠道内酶的水解，有助于提高生物利用度，是一种新型有效的口服给药系统。

通过制备盐酸齐拉西酮自微乳，能够有效增加盐酸齐拉西酮的溶解度，减小食物对药物吸收的影响，提高药物的稳定性和生物利用度，从而为精神疾病患者提供更有效、更稳定的治疗方案，具有重要的临床意义和应用价值。

1.2研究现状

在盐酸齐拉西酮自微乳制备方面，已有众多学者开展了相关研究。研究主要集中在油相、乳化剂和助乳化剂的筛选以及处方优化上。黄玉荣等人选择对盐酸齐拉西酮溶解能力较强的油相、乳化剂和助乳化剂，通过观察微乳的形成并绘制伪三元相图比较微乳区域大小，再通过乳化时间的测定、粒径和Zeta电位测定来确定最佳处方。结果表明，以油酸乙酯（油相）-吐温80（乳化剂）-聚乙二醇200（助乳化剂）（质量比为30∶47∶23）时制得的自微乳经水稀释后可形成稳定的微乳，平均粒径为58.4nm，Zeta电位为-31mV，自制盐酸齐拉西酮自微乳和市售胶囊相比，其体外溶出度显著提高，达到93%。

在药代动力学研究方面，齐拉西酮的药理活性主要来自原形药物。口服盐酸齐拉西酮后经胃肠道吸收良好，分布广泛，6-8小时达血浆峰浓度，1-3天达到稳态血浓度，血浆蛋白结合率大于99%，齐拉西酮的平均表观分布容积为1.5L/kg，餐时服用20mg药物的绝对生物利用度约为60%，食物能增加该品的吸收约2倍。在推荐的临床剂量范围内，齐拉西酮的平均终末半衰期（T?）约为7小时，平均表观系统清除率为7.5mL/min/kg。血浆蛋白结合率大于99%。口服齐拉西酮后主要经肝脏充分代谢，仅少量原形药经尿液（＜1%）和粪便（＜4%）排泄。齐拉西酮主要经3种代谢途径消除、生成4种主要的循环代谢产物：苯并异噻唑（BITP）亚砜、BITP-砜、齐拉西酮亚砜和S-甲基-二氢齐拉西酮。经尿液和粪便排泄的药物分别约为20%和66%，血清中原形齐拉西酮约为44%。

现有研究仍存在一些不足。部分研究仅关注自微乳的制备工艺和体外性质，对其体内药代动力学特征的深入研究相对较少，缺乏对自微乳在体内吸收、分布、代谢和排泄过程的全面了解，难以准确评估其临床疗效和安全性。不同研究中自微乳的处方和制备工艺差异较大，缺乏统一的标准和规范，导致研究结果之间难以比较和重复，不利于该领域的进一步发展和推广应用。对于自微乳与药物之间的相互作用机制，以及自微乳对药物药效学的影响，目前的研究还不够深入，需要进一步加强相关研究，以揭示其作用机制，为临床合理用药提供更坚实的理论基础。

1.3研究内容与方法

本研究旨在制备盐酸齐拉西酮