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核酸适配体修饰纳米颗粒：肿瘤靶向治疗新曙光

一、引言

1.1研究背景与意义

肿瘤作为严重威胁人类健康的重大疾病，一直是医学领域研究的重点和难点。尽管目前肿瘤治疗手段不断发展，包括手术、化疗、放疗、免疫治疗等，但仍面临诸多挑战。手术治疗对于一些晚期或转移性肿瘤往往难以彻底清除病灶，且可能对患者身体造成较大创伤；化疗在杀死肿瘤细胞的同时，也会对正常细胞产生损害，引发严重的副作用，如恶心、呕吐、脱发、免疫力下降等；放疗同样存在对正常组织的辐射损伤问题，限制了其剂量和应用范围。免疫治疗虽然为肿瘤治疗带来了新的希望，但部分患者对免疫治疗的响应率较低，且可能出现免疫相关不良反应。

肿瘤靶向免疫治疗和靶向热疗作为新兴的治疗策略，为解决上述问题提供了新的思路。肿瘤靶向免疫治疗旨在通过激活机体自身免疫系统，特异性地识别和攻击肿瘤细胞，具有较高的特异性和较低的副作用。靶向热疗则是利用物理方法将热量精准地传递到肿瘤组织，使肿瘤细胞受热死亡，而对周围正常组织的损伤较小。然而，这些治疗方法在实际应用中仍存在一些限制。例如，肿瘤细胞的异质性使得免疫治疗难以对所有肿瘤细胞产生有效的作用，导致治疗效果不佳；传统的热疗方法难以实现对肿瘤组织的精准定位和加热，容易造成正常组织的热损伤。

核酸适配体修饰的纳米颗粒作为一种新型的肿瘤治疗载体，具有独特的优势。核酸适配体是一种通过指数富集的配体系统进化技术（SELEX）筛选得到的单链DNA或RNA分子，能够特异性地识别并结合靶标分子，具有高亲和力、高特异性、低免疫原性等特点。将核酸适配体修饰在纳米颗粒表面，可以赋予纳米颗粒肿瘤靶向性，使其能够精准地将治疗药物或热疗剂输送到肿瘤组织，提高治疗的准确性和有效性，同时降低对正常组织的毒副作用。在肿瘤靶向免疫治疗中，核酸适配体修饰的纳米颗粒可以携带免疫调节药物或免疫细胞，精准地递送到肿瘤微环境中，激活免疫系统，增强对肿瘤细胞的杀伤作用；在靶向热疗中，核酸适配体修饰的纳米颗粒可以作为热疗剂的载体，实现对肿瘤组织的精准加热，提高热疗效果。因此，研究核酸适配体修饰的纳米颗粒在肿瘤靶向免疫治疗及靶向热疗中的应用，对于提高肿瘤治疗效果、降低副作用、改善患者生活质量具有重要的理论意义和实际应用价值。

1.2国内外研究现状

在国外，核酸适配体修饰纳米颗粒用于肿瘤治疗的研究开展较早，取得了一系列重要成果。美国的研究团队利用核酸适配体修饰的金纳米颗粒，成功实现了对乳腺癌细胞的靶向成像和光热治疗。他们通过将针对乳腺癌细胞表面特异性蛋白的核酸适配体连接到金纳米颗粒表面，使纳米颗粒能够特异性地识别并结合乳腺癌细胞，在近红外光照射下，金纳米颗粒产生光热效应，有效杀死肿瘤细胞，且对正常细胞的损伤较小。欧洲的科研人员则致力于开发核酸适配体修饰的磁性纳米颗粒用于肿瘤靶向热疗，通过外部磁场的引导，使磁性纳米颗粒在肿瘤组织中富集，利用交变磁场产生的热效应实现对肿瘤细胞的热杀伤，同时减少对周围正常组织的热损伤。

国内的相关研究也在近年来取得了显著进展。许多科研团队在核酸适配体的筛选、纳米颗粒的制备以及二者的修饰结合等方面进行了深入探索。例如，国内某研究小组筛选出了针对肝癌细胞的特异性核酸适配体，并将其修饰在介孔二氧化硅纳米颗粒表面，构建了一种多功能的肿瘤靶向治疗载体。该载体不仅能够负载化疗药物，实现对肝癌细胞的靶向化疗，还可以通过表面修饰的荧光基团进行肿瘤成像，实时监测治疗效果。另一团队则专注于研究核酸适配体修饰的脂质体纳米颗粒在肿瘤免疫治疗中的应用，通过将免疫刺激剂包裹在脂质体内部，并在表面修饰核酸适配体，成功激活了机体的免疫系统，增强了对肿瘤细胞的免疫杀伤作用。

当前研究的热点主要集中在开发新型的核酸适配体和纳米颗粒材料，以提高靶向性和治疗效果；探索核酸适配体修饰纳米颗粒的作用机制，为临床应用提供理论依据；优化纳米颗粒的制备工艺，实现大规模生产和临床转化。然而，该领域仍面临一些难点问题，如核酸适配体的稳定性和体内半衰期较短，纳米颗粒的生物安全性和毒理学评价尚不完善，以及如何实现多种治疗方式的协同作用等。

1.3研究目的与方法

本研究旨在深入探究核酸适配体修饰的纳米颗粒在肿瘤靶向免疫治疗及靶向热疗中的应用，具体目的包括：一是设计和制备具有高靶向性和稳定性的核酸适配体修饰纳米颗粒，优化其制备工艺和性能；二是研究核酸适配体修饰纳米颗粒在肿瘤靶向免疫治疗中的作用机制，评估其对免疫系统的激活和调节作用；三是探索核酸适配体修饰纳米颗粒在靶向热疗中的应用效果，分析其对肿瘤细胞的热杀伤作用及对正常组织的影响；四是通过体内外实验，验证核酸适配体修饰纳米颗粒在肿瘤治疗中的有效性和安全性，为其临床应用提供理论支持和实验依据。

为实现上述研究目的，拟采用以下研究方法：一是文献调研，广泛查阅国内外相关文献，了解核酸适配体修