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肥胖相关肿瘤免疫治疗研究进展

【摘要】肥胖不仅是多种癌症发生、进展及转移的重要危险因素，还可能通过影

响肿瘤免疫微环境使肿瘤免疫治疗疗效更显著，从而抑制肿瘤，形成“肥胖悖

论”。肥胖可以通过改变瘦素、脂联素的水平，导致异常信号通路的激活、免疫

细胞的功能受损，从而促进肿瘤发生，还可能通过影响肿瘤免疫微环境使肿瘤免

疫治疗的疗效更显著，抑制肿瘤进展，但具体的机制目前尚不清楚。本文综述了

肥胖通过多种机制重塑肿瘤微环境、影响免疫细胞功能及肥胖与免疫治疗疗效关

联性的研究进展，旨在为优化肿瘤免疫治疗策略提供理论依据。

【关键词】肥胖；肿瘤微环境；肿瘤免疫治疗；肥胖悖论

肥胖与癌症的关系越来越被重视，研究表明，肥胖与癌症密切相关，包括结

直肠癌、乳腺癌、食管癌、胃癌、胰腺癌等[1-2]；然而，肥胖与免疫治疗却表

现出明显的正相关性，会增强抗程序性死亡受体1（programmeddeath1，PD-1）

免疫疗法效果，这就是所谓的“肥胖悖论”[3-4]。肥胖悖论的产生可能与肿瘤

微环境（tumormicroenvironment，TME）密切相关。TME是指肿瘤细胞存在的

周围微环境，包括周围的血管、免疫细胞、成纤维细胞、骨髓源性炎性细胞、各

种信号分子和细胞外基质[5]。本文将综述肥胖如何调控肿瘤微环境并增强肿瘤

免疫治疗，以及未来如何靶向肥胖相关代谢和免疫细胞来优化肿瘤免疫治疗策略。

一、肥胖重塑肿瘤微环境

1.代谢信号通路的异常激活

瘦素（leptin）是一种促炎性脂肪因子，参与控制食物摄入和能量消耗，并

影响免疫细胞的活化和细胞因子的产生[6]。肥胖会诱导瘦素增加，激活Janus

激酶-2/信后转导与转录激活子3（janustyrosinekinase2/signaltransduc

erandactivatoroftranscription3，JAK2/STAT3）、磷脂酰肌醇3-激酶/

蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3-kinase/proteinkinaseB，PI3K/AKT）

和细胞外调节蛋白激酶（extracellularregulatedproteinkinases，ERK）通

路，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移能力[7]。另外，瘦素还通过肿瘤蛋白53

/叉头盒O3A（tumorprotein53/forkheadboxO3A，p53/FOXO3A）轴调控自噬，

抑制癌细胞凋亡[8]。在小鼠肝肿瘤模型中，抑制自噬细胞趋化因子-溶血磷脂酸

-溶血磷脂酸受体2-丝裂原活化蛋白激酶p38-瘦素轴（autotaxin-lysophospha

tidicacidlpareceptor-2-mitogen-activatedproteinkinasesp38-lepti

n，ATX-LPA-LPAR2-p38-瘦素）能够抑制癌变的发生，因此瘦素的增加会激活该

信号轴，促进癌变的发生[9]。瘦素可通过激活MAPK/ERK1/2和PI3K/AKT信号通

路来促进非小细胞肺癌的产生[10]。在结直肠癌中，瘦素通过介导基质金属蛋白

酶7（matrixmetalloproteinases，MMP-7）的表达，调控MAPK/ERK和PI3K/AK

T信号通路，在肿瘤进展中起着重要促进作用[11]。另外，还可激活p38和JNK

/MAPK通路显著增加肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）

的分泌，TNF-α可诱导结直肠癌中与上皮间充质转化相关的癌症侵袭和转移[12

-13]。综上所述，肥胖通过上调瘦素及其介导的多种信号通路，显著促进了肿瘤

的发生、增殖、侵袭、转移。

脂联素（lipocalin）的分泌通常与肥胖患者的BMI呈负相关[14]。脂联素

通过受体介导的5-腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activatedproteinkinas，AMP

K）的磷酸化作用激活结节性硬化复合物蛋白，从而减弱哺乳动物雷帕霉素靶蛋

白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）的磷酸化，并直接对肝细胞癌起

到预防作用[15-16]。因此，脂联素减少对肝细胞癌预防作用减弱，促进肿瘤的

发生。脂联素还能通过激活半胱天冬蛋白酶-3（caspase-3）并增加c-JunN端激

酶（c-JunN-terminalkinase，JNK）的磷酸化来消除肝癌细胞[17]。但是，由

于肥胖通过PI3K/FOXO1通路诱导胰岛素抵