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2025年化学原料药结晶工艺控制与优化实操真题及答案

考试时间：______分钟总分：______分姓名：______

一、

简述影响化学原料药结晶过程的主要因素，并说明其中两个因素对目标产物收率和纯度可能产生的影响。

二、

在连续搅拌釜中进行某原料药的冷却结晶工艺，为获得目标粒径分布的晶体，应如何控制搅拌器的转速？请阐述理由。

三、

某原料药对pH敏感，其溶解度在特定pH范围内最高。在采用溶剂结晶法提纯该原料药时，应如何精确控制溶液的pH值？简述操作步骤及关键点。

四、

在结晶过程中发现产物出现结块现象，分析可能的原因，并提出至少三种预防或解决措施。

五、

某客户对某原料药产品的粒度分布有特定要求（例如，D90≤75μm）。现有工艺生产的产物粒度偏粗，请提出至少两种不同的工艺优化方案，以尝试改善产物粒度分布，并简述各自的原理。

六、

在结晶釜中加入抗结块剂时，应注意哪些事项？请说明加入抗结块剂的时机和用量对结晶过程及最终产品的影响。

七、

描述在结晶工艺中，如何判断反应（溶解）终点？如果通过在线密度计监测，当密度计读数稳定在某一值时，是否可以立即认为反应终点到达？为什么？

八、

某原料药在结晶过程中易产生聚合物杂质，影响产品质量。从结晶工艺角度，可以采取哪些措施来抑制聚合物生成或提高产品纯度？

九、

在结晶操作中，温度的控制至关重要。简述冷却结晶过程中，快速冷却与缓慢冷却对晶体生长和最终产品质量（纯度、收率、粒度）可能带来的不同影响。

十、

某结晶过程采用晶种法进行控制，请简述晶种在结晶过程中的作用。如果实验中需要制备晶种，可以采用哪些常用方法？在加入晶种时需要注意什么？

十一、

在进行结晶工艺优化时，除了考虑目标产物的收率和纯度，还应考虑哪些因素？请列举至少三个。

十二、

某次结晶操作中，发现釜底有较多细小晶体沉积，而目标产物主要存在于釜内悬浮液相。分析可能的原因，并提出调整操作以改善晶体回收率的建议。

十三、

简述在结晶工艺中，溶剂选择需要考虑哪些关键因素。

十四、

如果在结晶过程中发生溶剂泄漏或喷溅，应根据什么原则进行应急处理？请列举至少两项关键的安全措施。

十五、

对比釜式结晶和流化床结晶在操作方式和适用场景上的主要差异。

试卷答案

一、

影响化学原料药结晶过程的主要因素包括：温度、溶剂/介质的种类和用量、搅拌强度、晶种的存在、反应终点、pH值、杂质等。其中，温度直接影响溶解度（过饱和度）和结晶速率；搅拌强度影响传质传热效率，进而影响成核和晶体生长；pH值影响对pH敏感药物的溶解度。例如，升高温度通常增加溶解度，可能导致过饱和度瞬间过高引发大量细小晶体生成，收率可能下降；搅拌过弱可能导致传质不畅，晶体生长不均或出现“糊底”现象；pH控制不当可能使药物溶解度异常，影响结晶和纯度。

二、

为获得目标粒径分布的晶体，应根据目标晶体大小调整搅拌器转速。制备较细的晶体通常需要较高的搅拌速率，以促进快速成核和提高晶体间碰撞频率，限制单个晶体生长；制备较粗的晶体则需要较低的搅拌速率，以减少晶核生成数量，允许晶体有足够时间生长。同时，高剪切力可能打碎已生长的较大晶体，因此需综合考虑搅拌器类型（如桨式、涡轮式）和转速。

三、

精确控制溶液pH值通常通过在线pH计监测，并连接酸碱泵自动进行调节。操作步骤包括：将pH计探头安装于反应釜液相区域，设定目标pH值范围，启动酸碱泵及控制系统，根据pH计实时读数，自动或手动向溶液中添加预定的酸或碱，直至pH值稳定在设定范围内并维持。关键点在于确保pH计校准准确、探头清洁、添加酸碱的流速可控且反应充分、系统响应及时。

四、

结块可能的原因包括：晶体生长过快超过其自身重量和周围液体粘滞力的平衡，导致沉降时相互碰撞粘结；溶液冷却或蒸发过快，导致局部过饱和度过高，快速生成细小晶体相互搭接粘结；搅拌不均或停止搅拌导致晶体沉降堆积，底层晶体受压破碎后粘结；溶液中存在粘性杂质或添加剂；晶种过多或过大。预防措施：控制适宜的冷却/蒸发速率，维持温和的过饱和度；使用合适的抗结块剂；保持良好搅拌；选择合适的晶种和添加量。解决措施：对于已结块的晶体，可尝试通过重新悬浮、调整搅拌或加入少量溶剂/抗结块剂进行分散；必要时可能需要中断结晶，进行预处理后再继续。

五、

优化方案一：降低冷却速率或调整冷却介质温度梯度，使过饱和度增加缓慢，有利于较大晶体的生长。原理：缓慢的过饱和度积累有利于晶体有充足时间进行表面生长，抑制细小晶体的生成。

优化方案二：提高晶种添加量或晶种粒径，利用大晶种作为生长核心，引导晶体沿晶种生长，控制晶体尺寸。原理：大晶种优先吸附溶液中的成核位点或生长单元，限制新晶核生成，使结晶过程主要围绕已有晶种进行，从而控制产物粒径。

优化方案三：改变溶剂种类或混合溶剂比例，选择能更好溶解目标产物、但