药理学第3章药物效应动力学.pptVIP

*仅靠增加剂量或延长疗程而增加疗效受限，过量用药十分危险。急性毒性反应：循环、呼吸、神经系统易受累。慢性毒性反应：多累及肝、肾、骨髓、内分泌等。尚包括三致(致癌、致畸、致突变)和生殖毒性。*后遗效应：如长期应用肾上腺皮质激素后，肾上腺皮质功能恢复缓慢；使用催眠药后次日出现乏力、困倦。停药反应：如长期服用可乐定降血压、停药次日血压将激烈回升。*从轻微的皮疹、发热至造血系统抑制，肝肾功能损害、休克等。产生原因：药物本身或其代谢物、药剂中杂质、或自然界中类似物，作为抗原或半抗原刺激机体产生抗体，当再次用药时，形成抗原抗体复合物，导致机体组织损伤、功能紊乱的反应，也称过敏反应。*如骨骼肌松弛药琥珀胆碱特异质反应是由于先天性血浆胆碱酯酶缺乏。*浓度-效应关系(concentration-effectrelationship)*量效曲线(dose-effectcurve):用效应强度为纵坐标、药物剂量或浓度为横坐标做图。*1.无效量：不出现效应的剂量。2.最小有效量(thresholddose，阈剂量):引起效应的最小剂量。3.治疗量(therapeuticdose):对大多数人安全而有效的剂量。4.极量(maximumdose):国家药典规定对某些剧毒药物允许使用的最高剂量。5.中毒量(toxicdose):超过极量引起毒性反应的剂量；致死量(lethaldose):引起中毒致死的剂量。*药物的效价强度，反映药物与受体的亲和力；药物的最大效应（效能）；反映药物的内在活性。效价强度高的药物，用量小，而效能大的药物疗效较好，各有特点。一般来讲药物的效能更为重要。**可靠安全系数(certainsafetyfactor)：指LD1与ED99的比值，若系数小于1说明有效量与致死量仍有重叠，是不安全的。*药物的构效关系(structureactivityrelationship,SAR)：药物的化学结构与药理效应（或药理活性、毒性）之间的关系。了解药物的构效关系，有利于指导临床用药、发现药物的新用途、设计研制新药*（一）理化反应：酸碱中和，改变渗透压，络合金属离子等与药物理化性质相关。（二）参与或干扰细胞代谢：补充缺乏或作为伪代谢物掺入到代谢过程。（三）影响酶的活性：H+-K+-ATP酶：奥美拉唑；血管紧张素I转换酶：卡托普利；肝药酶：苯巴比妥。（四）影响生理物质的合成、释放或转运：小剂量碘：促进甲状腺素合成；优降糖：促进胰岛素释放；呋塞米：抑制Na+-K+-2Cl-转运。（五）影响离子通道：影响Ca2+、K+、Na+及Cl-等离子通道，局麻药，抗心律失常药。（六）影响核酸代谢：抗肿瘤药，抑制DNA合成，抗菌药：抑制细菌核酸代谢。（七）影响免疫机制：左旋咪唑，糖皮质激素，环孢菌素等调节免疫功能。（八）作用于受体：药物作为配体发挥作用*多数受体存在于细胞膜上，并镶嵌在双层脂质的膜结构中（胞膜受体），少数受体存在于细胞内（胞浆受体或细胞核内受体）。配体可以是内源性递质、激素、自身活性物质或结构特异的药物。受体上与配体分子结合的化学基团称结合位点或受点(bindingsite)。*多数受体存在于细胞膜上，并镶嵌在双层脂质的膜结构中（胞膜受体），少数受体存在于细胞内（胞浆受体或细胞核内受体）。配体可以是内源性递质、激素、自身活性物质或结构特异的药物。受体上与配体分子结合的化学基团称结合位点或受点(bindingsite)。*KD引起最大效应的一半时（即50%受体被占领）时所需的药物剂量。亲和力指数(pD2)：药物-受体复合物的解离常数KD的负对数(-lgKD)*多数药物与受体上的受点结合是通过分子间的吸引力（范德华力、离子键、氢键形成药物受体复合物。内在活性是药物最大效应或作用性质的决定因素。***与激动药竞争相同受体；其结合是可逆的，增加激动药的浓度最终仍可达到最大效应；不同浓度的竞争性拮抗药可以使激动药的量效曲线平行右移，最大效能不变。*pA2值的大小反映竞争性拮抗药对相应激动药的拮抗能力。*通过共价键与受体结合，相对不可逆；改变受体构型，干扰激动药与受体结合，激动药的亲和力和内在活性均下降；量效曲线右移，最大效能降低。*G蛋自偶联受体有共同的基本结构：具有七次跨膜区段，这些跨膜肽段均为?螺旋结构并由疏水氨基酸组成；在各跨膜区由细胞膜内侧及外侧的亲水肽环连接，其N末端位于膜外，具有糖基化位点。*G蛋白可分为四种主要类型，即Gs,Gi,Gt及Go。*N胆碱受体由5个亚基在细胞膜内排列围成离子通道，当与乙酰胆碱结合时，膜通道开放，膜外的