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川芎嗪与氨基胍联合：解锁nO-STZ大鼠肾功能保护的新机制

一、引言

1.1研究背景与意义

糖尿病肾病（DiabeticNephropathy，DN）作为糖尿病常见且严重的微血管并发症之一，已成为导致终末期肾病的主要原因，严重威胁着患者的生命健康与生活质量。据统计，在欧美发达国家，慢性肾功能衰竭透析病人中DN占比约43%，在我国，DN是导致慢性肾功能衰竭的第3位疾病，约15%接受透析治疗的终末期肾病患者由糖尿病肾病所致。一旦病情进展至肾功能衰竭、尿毒症阶段，不仅医疗费用高昂，患者还需承受极大的身心痛苦，家庭与社会也面临沉重负担。

当前，DN的发病机制极为复杂，涉及糖代谢紊乱、血流动力学异常、细胞因子失衡以及氧化应激等多方面因素。高血糖状态下，血管内皮细胞受损，肾小球基底膜增厚，导致肾小球滤过功能障碍，蛋白尿逐渐出现；同时，肾脏血流动力学改变，肾小球内高压、高灌注和高滤过，加速了肾脏病变的进程。虽然临床上有多种治疗手段，如控制血糖、血压，应用血管紧张素转换酶抑制剂等，但这些治疗方法往往存在一定局限性，难以完全阻止疾病的进展。

川芎嗪作为从中药川芎总生物碱中提取的有效成分四甲基吡嗪，具有扩张血管、改善微循环、抑制血小板聚集等多种药理作用。已有研究表明，川芎嗪在治疗糖尿病并发症方面取得了一定疗效，可降低糖尿病肾病患者的尿蛋白排泄，改善肾功能。氨基胍则可阻断高血糖的病理损害，通过抑制糖化终末产物（AGES）的形成，减轻肾脏组织的损伤，对糖尿病并发症具有防治作用。然而，目前对于川芎嗪与氨基胍联合治疗对nO-STZ大鼠肾功能的影响及作用机制的研究尚不够深入全面。

本研究通过构建nO-STZ大鼠模型，深入探究川芎嗪与氨基胍联合治疗对其肾功能的影响及潜在作用机制，旨在为糖尿病肾病的治疗提供新的理论依据与治疗思路。一方面，有助于进一步明确川芎嗪与氨基胍联合使用的协同作用，为临床合理用药提供科学指导；另一方面，可能揭示新的治疗靶点，为开发更有效的糖尿病肾病治疗药物奠定基础，具有重要的理论与实践意义。

1.2国内外研究现状

nO-STZ大鼠模型是研究糖尿病及其并发症的常用动物模型之一，通过一次性腹腔内注射链脲佐菌素（STZ）诱导新生大鼠糖尿病，可较好地模拟人类糖尿病的发病过程及病理变化，为深入研究糖尿病肾病的发病机制和治疗方法提供了有力工具。

在川芎嗪治疗糖尿病肾病的研究方面，国内学者进行了大量探索。有研究显示，川芎嗪可改善早期糖尿病肾病患者血浆内皮素和血小板功能，降低蛋白尿。应用川芎嗪治疗2型糖尿病肾病，治疗前后24小时尿蛋白排泄量下降有统计学意义，血肌酐、血压下降较明显。国外研究也发现，川芎嗪能够抑制糖尿病大鼠肾脏组织中炎症因子的表达，减轻肾脏炎症反应，从而对肾脏起到保护作用。

关于氨基胍治疗糖尿病肾病，国内研究表明，氨基胍可下调糖尿病大鼠肾脏蛋白激酶C（PKC）活性，降低尿蛋白和肌酐清除率，阻止或延缓糖尿病肾脏损害。国外研究发现，氨基胍能够抑制糖尿病大鼠肾脏中氧化应激反应，减少活性氧（ROS）的产生，减轻肾脏组织的氧化损伤。

在联合治疗方面，福建医科大学的黄焱等人观察了川芎嗪联合氨基胍对糖尿病大鼠肾脏血管内皮细胞生长因子（VEGF）表达的影响，发现联合治疗可抑制糖尿病大鼠肾脏VEGF的过度表达，从而对糖尿病肾病发挥治疗作用。山东大学的相关研究表明，川芎嗪与氨基胍联合治疗能通过抑制硝基化应激改善肾功能，且保护肾功能的作用优于二甲双胍。然而，目前联合治疗的研究仍存在一些不足，如作用机制尚未完全明确，联合治疗的最佳剂量和疗程等还需进一步探索。

1.3研究目的与内容

本研究旨在深入探究川芎嗪与氨基胍联合治疗对nO-STZ大鼠肾功能的影响，并揭示其潜在的作用机制，为糖尿病肾病的临床治疗提供更坚实的理论依据和更有效的治疗策略。具体研究内容如下：

建立nO-STZ大鼠模型：采用出生当日Wistar大鼠，一次性腹腔内注射STZ的方法，成功诱导nO-STZ大鼠模型。通过对大鼠体重、血糖、肾功能等指标的监测，确保模型的稳定性和可靠性，为后续实验奠定基础。

分组与治疗：将建模成功的大鼠随机分为正常对照组、胰岛素抵抗组、二甲双胍组、川芎嗪与氨基胍联合治疗组。二甲双胍组给予二甲双胍治疗，川芎嗪与氨基胍联合治疗组给予川芎嗪与氨基胍联合治疗，正常对照组和胰岛素抵抗组给予等量生理盐水。在治疗过程中，严格控制药物剂量和治疗时间，密切观察大鼠的生长状态和行为变化。

检测相关指标：在第32周时，全面检测各组大鼠的空腹血糖（FPG）、空腹血浆胰岛素（FINS）、胰岛素抵抗指数（IRI），以评估大鼠的血糖代谢和胰岛素抵抗情况；检测血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、尿蛋白