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三氧化二砷对CIA鼠抗新生血管作用的探究：机制与疗效

一、引言

1.1研究背景与意义

类风湿性关节炎（RheumatoidArthritis，RA）是一种常见且危害严重的慢性自身免疫性疾病，其主要病理特征包括持续性的滑膜炎症、全身性炎症反应，手、足部位关节往往是主要发病部位，会出现滑膜炎症、软骨和骨破坏、关节肿胀和疼痛等症状。病情严重时，不仅会导致关节畸形，使患者生理机能下降，劳动能力丧失，极大地降低患者的生活质量，给个体、家庭带来沉重负担，也会给社会造成巨大的经济压力。随着病情的进展，持续性的全身性炎症反应还会累及肺、肾脏、肝脏、骨骼、心血管系统、消化系统和神经系统等，引发多种并发疾病。比如，与普通人群相比，RA患者患心包炎、心肌梗死和心力衰竭等心血管疾病的概率显著升高，这是因为风湿性炎症是加速动脉粥样硬化的主要原因之一，炎性关节疾病与冠状动脉斑块的数量、严重性和脆弱性密切相关，炎症引起的血液高凝状态会增加RA患者斑块破裂后发生梗死的风险。此外，还可能引发器官功能衰退、肺纤维化、骨质疏松、慢性病贫血、代谢综合征、单神经炎和关节外血管炎等并发症。

当前，RA的治疗主要包括抗炎止痛和改善病情两部分。在急性期，通常使用非甾体类药物或者小剂量激素抗炎止痛，以缓解症状；症状缓解后，则采用改善病情的抗风湿药物（DMARDs），如甲氨蝶呤、来氟米特，或生物制剂进行治疗。然而，这些治疗方法只能控制临床症状，无法完全根治RA，部分患者的疾病进展迅速，若不及时治疗，一到两年内就可能发生骨头和关节的糜烂，造成关节不可逆转的损害。

近年来，抗新生血管治疗作为一种新的治疗策略，受到了广泛关注。在RA的发病过程中，血管新生起着关键作用。新生血管不仅为炎症细胞的浸润提供了通道，还为滑膜细胞的增殖和炎症的持续发展提供了营养支持，促进了血管翳的形成，进而加速了关节软骨和骨的破坏。因此，抑制新生血管的形成，有望阻断RA病变进程，成为治疗RA的重要途径。

三氧化二砷（ArsenicTrioxide，As?O?）作为一种传统中药砒霜的主要成分，具有复杂的药理作用。近年来的研究发现，三氧化二砷在抗肿瘤领域展现出良好的效果，其作用机制包括诱导肿瘤细胞凋亡、分化，抑制肿瘤细胞增殖以及抑制肿瘤血管生成等。鉴于三氧化二砷在抑制血管生成方面的潜力，将其应用于RA的抗新生血管治疗研究具有重要的理论和实践意义。通过深入探究三氧化二砷对胶原诱导性关节炎（Collagen-InducedArthritis，CIA）鼠的抗新生血管作用，有望为RA的治疗开辟新的道路，提供更有效的治疗方法，改善患者的预后和生活质量。

1.2CIA鼠模型概述

CIA鼠模型即胶原诱导性关节炎小鼠模型，是通过注射胶原蛋白，激活小鼠体内的免疫系统，引发类似人类类风湿关节炎的炎症反应，从而建立的一种广泛用于模拟人类类风湿关节炎的动物模型。具体造模方法如下：将Ⅱ型胶原溶于醋酸中，在4℃下搅拌至充分溶解，并置于4℃冰箱过夜。将灭活的卡介苗（BCG）置于液体石蜡中，配置成完全弗氏佐剂（completeFreund’sadjuvant，CFA）。将Ⅱ型胶原与CFA等体积混合、乳化，制备成为Ⅱ型胶原乳剂。将该乳剂注射于小鼠尾根部皮内，通常注射量为0.1ml，以引发炎症。在首次注射后的第21日，再于小鼠的腹腔中注射0.1ml的Ⅱ型胶原乳剂作为激发注射。

CIA鼠模型在类风湿性关节炎研究中具有极高的应用价值。其起病缓慢，造模周期一般为6-8周，发病率较高，能够较好地模拟人类类风湿关节炎的发病情况。从病理特征来看，CIA鼠模型与人类类风湿关节炎相似，都存在关节滑膜的炎症、增生和破坏等情况，为研究人员深入了解类风湿关节炎的发病机制提供了良好的研究对象，也可用于评估潜在药物的治疗效果和安全性。

该模型之所以适用于抗新生血管研究，是因为在CIA鼠模型中，随着关节炎的发展，关节滑膜组织中会出现明显的新生血管，与人类类风湿关节炎中血管新生的病理过程相似。通过观察和检测CIA鼠模型中新生血管的形成情况以及相关指标的变化，可以深入研究抗新生血管治疗的作用机制和效果，为临床治疗提供可靠的实验依据。

1.3三氧化二砷的研究进展

三氧化二砷在医学领域的应用历史悠久。在传统医学中，我国用砷剂治疗疾病已有2000多年历史，隋朝《九转流珠神仙九丹经》就记载了制取砒霜（主要成分三氧化二砷）的方法。传统认为砒霜、砒石有蚀疮祛腐、杀虫、劫痰、截疟等作用，常用于痔疮、瘰疬、痈疽恶疮、走马牙疳、癣疮、寒痰哮喘、疟疾、痢疾等病证，尤其在恶性肿瘤治疗中应用较多，如可治疗“翻花瘤”“翻花痔”“瘰疬”“瘿瘤”等，对妇科肿瘤也有一定疗效。

在现代医学中，20世