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脊髓拴系综合征患者终丝中神经细胞与Sox-2的探索性研究

一、引言

1.1研究背景

脊髓拴系综合征（TetheredCordSyndrome，TCS）是一种较为常见的先天性脊柱脊髓疾病，其发病率约为1‰。TCS是由于各种先天或后天的原因，如先天性脊柱裂、脊髓纵裂、硬脊膜内/外脂肪瘤、腰骶部脊膜膨出修补术后脊髓粘连等，导致脊髓或圆锥受到牵拉，使得脊髓末端位置过低，进而引发脊髓发生缺血、缺氧、神经组织变性，最终出现一系列神经功能障碍和畸形的综合征。1981年，Yamada首次对其进行了描述，随着医学技术的不断进步，人们对TCS的认识也在逐渐加深。

TCS根据致病原因，可分为原发性TCS和继发性TCS。原发性TCS主要是在胚胎发育过程中，由于神经管闭合不全、椎管内脂肪瘤、脊髓圆锥皮样囊肿或畸胎瘤、脊髓纵裂等原因，致使脊髓圆锥被拴在椎管上，脊髓受到牵拉，圆锥不能正常上升，造成脊髓末端的马尾、终丝被粘连和束缚，从而导致脊髓末端发育不良。绝大多数就诊的孩子和大多数成人患者都属于原发性TCS。继发性TCS多常见于成人，主要是围绕终丝、圆锥周边的肿瘤、纤维组织和蛛网膜粘连性病变所致。也可见于儿童腰骶部脊柱裂修补术后，低位的脊髓与硬脊膜囊、纤维瘢痕以及炎性病变的蛛网膜形成紧密粘连，当患儿快速生长以及日常活动时，会牵拉受粘连的脊髓，导致脊髓缺血、缺氧，产生神经损害。

TCS的发病机制较为复杂，主要涉及终丝的弹性丧失和脊髓的牵拉，进而导致脊髓缺血性损伤，最终引发神经功能损害。具体包括以下几个方面：首先，牵拉脊髓会使中间神经元复原型细胞色素α1、α3增多，脊髓电位降低，致使神经元细胞不能有效地氧化产生三磷酸腺苷，从而导致神经细胞功能障碍。研究表明，TCS患者术前复原/氧化率偏高，脊髓电位偏低，术后代谢率及脊髓电位均明显升高，这提示脊髓栓系时代谢活动明显偏低，ATP减少，导致神经细胞功能障碍，而栓系松解可改善脊髓代谢水平，延缓神经损害。其次，牵拉脊髓会使脊髓血管内腔直径缩小，大大降低了脊髓的总血流量，引起局部缺血性损伤。当纵向牵拉脊髓时，脊髓的尾部受到最强的拉伸，因此脊髓圆锥是牵拉后最易受损的区域，终丝上张力的大小决定着神经损害症状出现的时间。再者，牵拉脊髓会导致体感诱发电位的改变，使得运动及感觉神经传递速度明显减慢。最后，终丝弹性的丧失也是一个重要因素。正常情况下，终丝具备富有弹性的组织，能够在脊髓伸张或屈曲的时候，让脊髓圆锥小幅度运动。但当终丝因纤维化等原因弹性改变甚至丧失时，终丝就类似一个锚，限制脊髓活动，并牵拉脊髓，导致神经损伤。

TCS的临床症状多样化，主要表现为大小便功能障碍、感觉运动功能障碍、双下肢及双足畸形等。在疾病初期，患者可能仅出现一种临床症状，这就容易造成误诊。随着MRI、神经电生理等先进医学技术在临床的广泛应用，TCS的诊断准确率得到了大大提高，降低了误诊率和漏诊率。早期手术进行栓系松解是治疗TCS的关键，可以有效缓解症状。目前临床上对于TCS的具体分类方法并不统一，其中周国昌等根据MRI表现及术中所见，将TCS分为5型：终丝粗大型，此型最为常见，终丝外观粗大，直径通常超过2mm，脂肪变性，导致脊髓圆锥低位；脂肪瘤型，脂肪瘤包绕脊髓或马尾；术后瘢痕组织粘连型，通常有腰骶部肿物切除病史，手术瘢痕或术中出血导致脊髓粘连；肿瘤型，畸胎瘤、神经肠源性囊肿和皮样囊肿等包绕脊髓或马尾；混合型，两种或以上病变并存。这种分类方法对TCS的认识和治疗具有一定的指导意义。也有学者根据病因的不同，将其简单分为原发型和继发型两种类型，这种分类方法相对容易统一。

终丝在TCS中起着重要作用。终丝被认为是脊髓的尾端，存在于人脊髓圆锥的末端并延伸到尾骨。在妊娠期时，脊髓圆锥位置比较低，终丝短，随着脊柱和脊髓的不均衡发育，脊髓圆锥位置逐渐上移，到妊娠末期及成年期，位置基本确定，约平腰1-2椎体。传统意义上认为终丝只是一个纤维状结构，主要作用是防止脊髓位置过度上移，避免脊髓拴系综合征的发生。但随着科学技术的发展，电子显微镜和免疫细胞化学技术的应用，证实了终丝中存在神经元、神经胶质细胞甚至中央的室管膜细胞，以及具有自我更新和分化能力的神经干细胞。这一发现改变了人们对终丝的传统认知，也使得终丝在TCS的发病机制和治疗研究中成为了一个重要的关注点。

虽然目前对TCS已有一定的研究和认识，但关于人类终丝中神经细胞的研究报道较少。中枢神经系统的一些区域已经证明可以分离培养出神经细胞，然而位于脊髓末端的终丝以往被认为是不含有神经元的纤维束，没有临床意义。此外，Sox-2基因作为神经干细胞转录因子，在肿瘤等方面的研究较多，但在TCS患者终丝中的表达情况