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miR-375-3p：开启HIBD大鼠远期行为学改善机制的新钥匙

一、引言

1.1研究背景

新生儿缺氧缺血性脑病（Hypoxic-IschemicBrainDamage，HIBD）是一种由于围产期窒息导致的新生儿脑损伤疾病，严重威胁着新生儿的生命健康，也是导致儿童神经系统伤残的常见原因之一。据相关统计，在我国新生儿缺氧缺血性脑病的发生率为3‰-6‰，其中15%-20％在新生儿期死亡，存活者中约20%-30％可能遗留不同程度的神经系统后遗症，如运动或者智力发育障碍、脑性瘫痪、癫痫等。HIBD不仅给家庭带来沉重的负担，也对社会的发展产生一定的影响。

目前，对于HIBD的治疗手段相对有限，虽然一些支持治疗和康复训练能够在一定程度上改善患儿的预后，但仍然无法完全避免后遗症的发生。因此，深入研究HIBD的发病机制，寻找新的治疗靶点和干预措施具有重要的临床意义。

微小RNA（microRNA，miRNA）是一类内源性非编码单链小分子RNA，长度约为22个核苷酸，通过与靶mRNA的互补配对结合，在转录后水平调控基因的表达，参与细胞的增殖、分化、凋亡等多种生物学过程。近年来，越来越多的研究表明，miRNA在神经系统疾病的发生发展中发挥着重要的作用。miR-375作为miRNA家族的一员，其在HIBD中的作用逐渐受到关注。已有研究发现，miR-375在神经系统的发育和功能维持中具有重要作用，并且在HIBD大鼠模型中其表达水平发生明显变化。然而，miR-375-3p对HIBD大鼠远期行为学的具体作用及其机制尚未完全明确，有待进一步深入研究。

1.2研究目的与意义

本研究旨在通过建立HIBD大鼠模型，探讨miR-375-3p对HIBD大鼠远期行为学的作用，为揭示HIBD的发病机制和寻找新的治疗靶点提供实验依据。

在理论意义方面，深入研究miR-375-3p对HIBD大鼠远期行为学的影响，有助于进一步明确miR-375-3p在HIBD发病过程中的作用机制，丰富对HIBD发病机制的认识，为后续相关研究提供理论基础。同时，也有助于拓展对miRNA在神经系统疾病中作用的理解，为其他神经系统疾病的研究提供借鉴。

在临床应用意义方面，如果能够明确miR-375-3p对HIBD大鼠远期行为学的作用，有可能将其作为HIBD诊断和预后评估的潜在生物标志物。此外，针对miR-375-3p及其相关信号通路进行干预，有望开发出治疗HIBD的新方法和新药物，从而改善HIBD患儿的预后，降低神经系统后遗症的发生率，提高患儿的生活质量，具有重要的临床应用价值。

二、相关理论基础

2.1HIBD概述

新生儿缺氧缺血性脑病（HIBD）是新生儿时期由于各种围生期窒息引起的部分或完全缺氧、脑血流减少或暂停而导致的脑损伤，是造成新生儿死亡和儿童神经系统伤残的重要原因之一。

2.1.1HIBD的发病机制

HIBD的发病机制极为复杂，涉及多个病理生理过程，目前尚未完全明确。主要包括以下几个方面：

能量代谢障碍：当脑组织缺氧缺血时，氧气迅速耗竭，线粒体呼吸和氧化磷酸化功能障碍，细胞无法通过有氧呼吸产生足够的三磷酸腺苷（ATP），转而依赖葡萄糖无氧酵解产生有限的ATP。无氧酵解不仅效率低下，还会导致大量乳酸堆积，引起细胞内酸中毒。细胞内ATP不足及pH降低使ATP酶依赖的各种离子泵功能丧失，如钠钾泵、钙泵等，导致细胞内外离子平衡障碍，细胞内钠离子和钙离子大量积聚，引起细胞水肿。同时，酸中毒还会抑制糖酵解途径中关键酶的活性，进一步加重能量代谢衰竭及细胞内水肿。

兴奋性氨基酸毒性：动物实验及临床研究证实，新生儿缺氧缺血后，兴奋性氨基酸如谷氨酸等可从去极化神经末梢大量释放，导致脑组织及脑脊液中兴奋性氨基酸浓度明显升高。谷氨酸等兴奋性氨基酸可激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，使配体门控钙通道开放，促使过多的钙内流；激活非NMDA受体则使Na?内流增加，加重细胞水肿。细胞内钙离子超载会激活多种酶，如蛋白酶、脂肪氧合酶A2等，引发一系列级联反应，导致神经细胞损伤和死亡。

氧化应激：在HIBD过程中，缺氧缺血导致氧自由基生成增加，同时抗氧化防御系统失衡。细胞内高浓度的钙离子可激活细胞内钙依赖性蛋白酶，将黄嘌呤脱氢酶（XD）转化为黄嘌呤氧化酶（XO）。由于缺氧缺血时存在次黄嘌呤的堆积，再灌注时XO将大量次黄嘌呤代谢为黄嘌呤，随后将黄嘌呤转化为尿酸，同时产生超氧阴离子自由基（O??）。超氧阴离子自由基在过氧化物歧化酶（SOD）作用下进一步转化为过氧化氢（