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生物制药生产过程质量标准手册

第一章总则

1.1目的

本手册旨在规范生物制品从原料投放到成品放行的全生产过程质量标准，保证产品质量符合注册要求、法规标准及预定用途，最大限度降低生产过程中的质量风险，保障患者用药安全有效。

1.2适用范围

本手册适用于所有生物制品（包括但不限于重组蛋白、单克隆抗体、疫苗、细胞治疗产品等）的生产过程质量控制，涵盖物料管理、生产操作、检验检测、偏差处理、变更控制等环节。

1.3依据法规

本手册依据以下法规及指导原则制定，并持续跟踪更新：

《药品生产质量管理规范》（2010年修订）及附录《生物制品》《无菌药品》

《_________药典》2025年版三部

FDAcGMPforthe21stCentury(QualitySystemsApproach)

EUGMPVolume4(ManufacturingofInvestigationalMedicinalProducts)

ICHQ系列指导原则（Q7、Q9、Q10、Q11等）

1.4术语与定义

关键工艺参数（CPP）：影响产品质量属性的工艺参数，需通过监控和验证保证其稳定。

关键质量属性（CQA）：产品质量中需控制的、影响产品安全性、有效性和一致性的物理、化学、生物学或微生物学特性。

批次：在规定限度内，同一周期、同一连续生产过程中生产的一定数量的药品，可预期具有质量均一性。

验证：证明任何程序、工艺、设备、物料或系统能够达到预期结果的文件化证据。

第二章物料管理

2.1物料分类与编码

物料分为起始物料（如细胞库、基因工程菌）、辅料（如缓冲液、稳定剂）、包装材料（如西林瓶、胶塞）及标签说明书四大类，采用唯一编码系统（物料代码-版本号-批次号）进行追溯，保证同一物料不同批次可区分。

2.2供应商管理

2.2.1供应商审计

新供应商审计：对起始物料、关键辅料供应商实施现场审计，审计内容包括质量体系（ISO9001/ISO13485）、生产环境、检验能力、变更控制程序等，形成审计报告，由QA负责人批准后方可列入《合格供应商名录》。

定期审计：关键供应商每2年进行一次再审计，非关键供应商每3年审计一次，审计频率根据物料风险等级（如细胞库供应商每年审计）动态调整。

2.2.2供应商质量评估

每季度对供应商进行质量评估，评估指标包括：物料检验合格率、偏差及时处理率、变更通知及时性，评估结果作为供应商续用或淘汰依据。

2.3物料接收与储存

2.3.1接收检验

起始物料：细胞库需提供检定报告（包括细胞鉴别、外源因子检测、支原体检测），QC接收后进行复核，关键项目如细胞活力（需≥90%）、代次（不超过规定限代）需100%检验。

辅料：按《质量标准》检验性状、鉴别、含量、微生物限度等，注射级辅料需增加细菌内毒素检测（限值≤0.25EU/mg）。

包装材料：检查外观（无裂纹、变形）、尺寸偏差（西林瓶瓶身厚度偏差≤±0.1mm）、密封性（100%抽样，采用真空衰减法检测）。

2.3.2储存条件

细胞库（主细胞库/工作细胞库）：储存于-150℃液氮罐中，液氮液位监控（每日记录，保证液位≥1/2），罐体温度报警系统（设定-180℃报警）。

辅料：阴凉库（温度≤20℃）或冷藏库（2-8℃）储存，湿度控制在45%-65%，易吸湿物料（如蔗糖）采用双层包装（内层铝箔袋+外层塑料桶）。

包装材料：内包材（如胶塞）在A级洁净区拆包外包，储存于万级洁净货架上，离墙离地≥10cm，标识清晰（物料名称、代码、入库日期、有效期）。

2.4物料发放与追溯

“先进先出”（FIFO）原则：系统自动按入库顺序物料发放指令，操作员核对物料代码、批次号、数量与生产指令一致性，双人签字确认。

物料追溯：通过MES系统实现物料全流程追溯，如某批次产品可查询到使用的细胞库批次、辅料供应商及批号、包装材料生产日期。

第三章生产过程控制

3.1细胞培养过程控制

3.1.1细胞复苏与扩增

复苏操作：从液氮罐取出细胞冻存管，37℃水浴中快速解冻（时间≤1分钟），用75%酒精消毒后转入含预温培养基（含10%FBS的RPMI1640）的离心管，1000rpm离心5分钟，弃上清，用新鲜培养基重悬细胞，接种至生物反应器，接种密度控制在（2-3）×10?cells/mL。

过程监控：在线监测pH（7.0±0.2）、溶氧（30%-60%饱和度）、温度（37.0±0.5℃）、搅拌转速（50-100rpm，避免剪切力损伤细胞），每2小时记录一次细胞密度（采用血细胞计数板法，活率≥90%时方可传代）。

3.1.2发酵培养（高密度培养）

补料策略：采用指数补料法，根据葡萄糖消耗速率（GCR）调整补料速率，维持葡萄糖浓度在1-5g/L，避免代谢副产物（如乳酸）积累（