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手性配体介导大位阻不对称α-芳基化：机理、应用及紫堇灵等天然产物的全合成策略

一、引言

1.1研究背景与意义

手性，作为自然界的基本属性之一，广泛存在于从微观分子到宏观物质的各个层面。手性化合物，尤其是具有光学活性的异构体，在现代化学、生物学和材料科学等领域中占据着举足轻重的地位。在医药领域，手性药物的对映体往往具有截然不同的药理活性、药代动力学性质和毒性。例如，反应停（沙利度胺）事件成为手性药物研究的重要转折点。作为治疗女性怀孕早期呕吐的药物，反应停是沙立度胺的外消旋体，其中R-沙利度胺具有缓解妊娠反应、止吐和镇静等作用，而S-沙利度胺却具有强烈的致畸性，这一惨痛教训让人们深刻认识到手性药物研究的重要性。目前临床常用药物的三分之二是手性的，手性药物的左右手异构体在生物体内的生物利用度和代谢速率可能会不同，药物的治疗效果和毒性也可能因手性异构体的差异而产生显著变化。因此，获取单一手性药物对提高药物疗效、降低毒副作用至关重要。

在材料科学领域，手性化合物独特的光学、电学和磁学性质使其在新型功能材料开发中展现出巨大潜力。例如，手性液晶材料在显示技术中具有独特的光学响应特性，可实现高对比度、快速响应的显示效果；手性半导体材料在电子器件中可能表现出特殊的电荷传输性质，为开发高性能电子元件提供了新的思路。

手性配体作为不对称催化反应的核心要素，能够与金属离子或其他催化剂结合，形成具有特定空间结构和手性环境的催化活性中心。通过这种手性环境，手性配体可以选择性地与底物分子相互作用，从而实现不对称催化反应，高效地合成具有特定手性构型的目标产物。手性配体在不对称催化反应中的作用机制主要包括以下几个方面：首先，手性配体通过与底物形成稳定的过渡态，降低反应的活化能，同时利用其手性结构诱导底物分子在反应过程中选择性地形成特定构型的产物，这种立体选择性的相互作用是实现不对称催化的关键；其次，手性配体可以通过氢键、范德华力等非共价作用力与底物发生分子识别，精确地捕获底物中的特定对映体，从而实现对映体的选择性合成；此外，手性配体还能够调控反应介质的微观结构，影响底物的聚集状态和反应路径，进一步优化反应的立体化学结果。

随着科技的不断进步，对于手性化合物的需求日益增长，开发新型、高效的手性配体以及拓展其在不对称催化反应中的应用范围成为化学领域的研究热点之一。本研究聚焦于手性配体促进的大位阻不对称α-芳基化反应，旨在通过设计和合成新型手性配体，实现大位阻底物的高效、高选择性不对称α-芳基化，为构建具有复杂手性结构的有机分子提供新的方法和策略。同时，将该方法应用于紫堇灵等天然产物的高效合成，不仅有助于深入理解天然产物的生物合成途径和化学结构与生物活性之间的关系，还为天然产物药物的开发和生产提供了新的技术手段，具有重要的理论意义和实际应用价值。

1.2手性配体与不对称α-芳基化的研究现状

手性配体的发展历程可以追溯到20世纪初，随着有机化学的不断发展，人们对手性现象的认识逐渐深入，手性配体的研究也应运而生。早期的手性配体主要基于天然产物，如生物碱、糖类和氨基酸等，这些天然手性源具有结构复杂、手性中心明确等特点，但也存在来源有限、合成困难等问题。随着有机合成技术的不断进步，人工合成的手性配体逐渐成为研究的主流。从简单的手性膦配体到结构复杂的多齿配体，手性配体的种类和数量不断增加，其结构和性能也得到了不断优化。

在过去的几十年里，手性配体的研究取得了长足的进展，多种高效且高选择性的手性配体被开发出来。例如，南开大学周其林院士团队开创性地发展了一系列以螺二氢茚骨架为基础的手性螺环配体，在多种金属催化不对称反应中取得了优异的立体诱导效果，已成为在不对称氢化、碳-碳键形成以及碳-杂原子键形成等反应中应用广泛的一类优势配体。中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室丁奎岭课题组设计并实现了光学活性环己烷稠合螺二氢茚骨架的高效、催化不对称合成，并通过简单转化衍生得到多种手性配体，在Rh、Ir和Au催化的不对称氢化、氢酰化、[2+2]环加成等反应中表现出优秀的催化活性和对映选择性。

不对称α-芳基化反应作为构建碳-碳键的重要方法之一，在有机合成中具有广泛的应用。通过该反应，可以在有机分子的α-位引入芳基官能团，从而丰富分子的结构多样性。然而，实现大位阻底物的不对称α-芳基化反应仍然面临诸多挑战。大位阻底物由于其空间位阻较大，使得反应活性较低，同时也增加了对映选择性控制的难度。传统的不对称α-芳基化反应往往需要使用过量的底物或催化剂，反应条件较为苛刻，且对映选择性和产率不尽人意。

近年来，随着新型手性配体的不断开发和不对称催化技术的不断进步，大位阻不对称α-芳基化反应的研究取得了一定的