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原发性干燥综合征中Th17细胞的机制与临床关联研究

一、引言

1.1原发性干燥综合征概述

原发性干燥综合征（primarySjogren’ssyndrome，pSS）属于自身免疫性疾病，主要特征是外分泌腺体的进行性破坏，导致干燥症状。该病的确切病因尚不明确，普遍认为与遗传、环境、感染等多种因素相关。作为全球性疾病，pSS在我国人群中的发病率为0.3%-0.7%，在老年人群体中患病率更高，可达3%-4%。其发病具有明显的性别倾向，女性多见，男女比例约为1:9-20，发病年龄多在40岁-50岁，但儿童也可能患病。

pSS主要累及外分泌腺体，如唾液腺、泪腺等。唾液腺受损，患者会出现口干症状，表现为吞咽困难、口腔溃疡，严重时牙齿逐渐变黑、小片脱落，形成猖獗齿；泪腺受累则导致眼干，患者常感觉眼睛有异物感、干涩、疼痛，易疲劳，严重者可引发角结膜炎，甚至失明。此外，皮肤也会出现干燥、瘙痒、皲裂等症状。不仅如此，pSS还可能累及呼吸道、消化系统、泌尿系统等器官，引发相应症状，如呼吸道干燥导致干咳，消化系统受累出现消化不良、萎缩性胃炎，泌尿系统病变可引起间质性肾炎等。

这些症状严重影响患者的生活质量，使患者在日常进食、饮水、视物等基本生活行为中遭遇困难，还会因多系统受累增加患者身体的痛苦和心理负担，长期患病还可能引发如淋巴瘤等严重并发症，对患者的健康构成严重威胁。

1.2Th17细胞简介

Th17细胞的发现打破了长久以来免疫学界对辅助性T细胞的认知局限。在2005年之前，免疫学家普遍认为CD4+辅助T细胞主要分为Th1和Th2两类。2001年，清华大学免疫学研究所董晨教授在西雅图华盛顿大学建立实验室后，开始关注新的细胞因子白介素17（Interleukin17,IL-17），当时已有研究表明IL-17与自身免疫疾病，尤其是类风湿性关节炎密切相关。2002年，博士后HeonPark加入课题组后启动了IL-17的研究工作，他发现IL-17在肺部的特异性过表达能够引起肺部自发性炎症反应，通过组学研究还发现IL-17在体外能够诱导成纤维细胞分泌大量促炎症因子，包括趋化因子和基质金属蛋白酶等。与此同时，另一名博士后ZhaoxiaLi发现在多发性硬化症小鼠模型中，中和IL-17能够显著减少白细胞浸润，这些研究表明IL-17是一种重要促炎症因子。2003年，董晨教授的博后RozaNurieva发文发现，Icos基因敲除小鼠不会发生胶原诱导性关节炎，且IL-17在ICOS缺失小鼠中显著减少，基于此认为IL-17的调控不同于IFN-γ，它受ICOS调控，并可能在自身免疫中发挥更重要的作用。后续研究又发现，Ifng，Tbx21，Il4，Stat6等基因缺陷小鼠，其Th1和Th2细胞发育存在障碍，但IL-17的分泌不受影响，这表明IL-17分泌细胞是一类完全不同于已知的Th1和Th2的细胞。2004年，XuexianYang博士进一步证明IL-23能特异性促进T细胞分泌IL-17。最终，在2005年，董晨教授与CaseyTWeaver教授共同发现一类新型辅助性T细胞——Th17细胞，并在NatureImmunology背靠背发表论文，报道了这一重大发现。

Th17细胞的分化过程较为复杂。外周的naiveCD4+细胞接受T细胞受体（TCR）抗原刺激和活化抗原提呈细胞分泌的细胞因子后开始分化。在小鼠体内，Th17细胞分化分为3个阶段：诱导阶段，在存在TGF-beta和IL-6的情况下，初始CD4+T细胞开始向Th17谱系分化，这些细胞因子通过激活STAT3，诱导IL-21的表达；扩增阶段，IL-21的自分泌信号可以促进IL-23R、IL-17A及转录因子RORgammat的STAT3依赖性表达；稳定阶段，IL-23R与IL-12Rbeta1的聚合物形成功能性IL-23受体，在存在IL-23的时候，能稳定Th17表型。目前认为RORgammat是Th17细胞的主要转录调节因子，它能够驱使IL-17A、IL-17F和IL-22的表达，这三个细胞因子是Th17细胞分泌的标志性细胞因子。人Th17细胞的分化与小鼠有所不同，人Th17细胞的分化需要IL-6、IL-21、IL-23和IL-1beta，但似乎不太依赖TGF-bet