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发布日期

栏目

化药药物评价综合评价

标题

特殊药物的生物等效性评价

作者

杨劲[1]张玉琥

部门

化药药学二部

正文内容

?????1、引言

?????为指导药品研发，世界多国医药监管当局均制定了相应的指导原则，这些指导原则是对药品研发过程中共性问题的解答。生物利用度和生物等效性指导原则是这些原则中的重要一类，是评价制剂是否具有可替换性的重要评价准则。按照优选顺序，FDA将评价指标按如下分类[1]：

?????①药代动力学终点指标Pharmacokineticendpoint

?????②药效动力学终点指标Pharmacodynamicendpoint

?????③临床终点指标Clinicalendpoint

?????④体外终点指标Invitroendpoint

?????其中，药代动力学终点指标最为常用，目前通用的评价方法是置信区间法，当主要药代动力学参数对数转换后几何均值比的90%置信区间（90%CI）在80-125%内时，受试制剂吸收的速度和程度与参比制剂相当，视为生物等效。药代动力学参数采用非房室矩方法计算。单剂量给药时，这些评价参数一般包括AUC0-τ、AUC(0-∞)、Cmax、Tmax，可以额外报告终端消除速率常数λz和t1/2；在稳态下测定常释制剂生物等效性的试验中，这些参数包括AUC(0-τ)、Cmax,ss和Tmax,ss[2]。

?????但是，上述指导原则并不能适用于所有药物，例如前药、内源性药物、高变异药物、窄治疗窗药物等。这些特殊药物的生物等效性评价，在检测对象、试验设计（包括剂量选择）、试验控制、评价指标等的选择上，各自存在特殊性，各国监管当局已在研究和审评实践后形成了相应的指导原则，而且有些还处在不断更新完善之中。本文对当前的进展详述如下：

?????2、特殊药物的生物等效性研究

?????2.1药物代谢物具有生物活性

??????原则上，评价生物等效性应该基于母体化合物的测得浓度，因为相对代谢物的Cmax而言，母体化合物的Cmax对检测剂型间吸收速率的差异通常更敏感[2,3]。但是，当药物的代谢物具有生物活性时，以下情况代谢物的药代动力学参数也需要监测[3]：

?????1)母体药物在生物基质中的浓度过低，无法被准确测定时，例如前体药物的吸收。此种情形下，生物等效性的评估以代谢物的浓度数据为依据，即受试药物和参比药物的代谢物的AUC0-τ、Cmax几何均数比的90%CI应在80-125%内。这可能是用代谢物的浓度数据来确定生物等效性的唯一一种情况。如坎地沙坦酯片[4,5]、阿司匹林、吗替麦考酚酯的生物等效性研究。

?????2)药物的活性代谢物经由胃壁代谢或者其他体循环前代谢所形成，对药物的临床安全性和有效性有显著影响时。如维拉帕米、地氯雷他定、洛沙坦[6]等。及内环境的稳定更为重要[8]。为了最大程度的减少非药源性物质对测定的影响，应统一并标准化饮食，包括饮食量和饮食时间的统一，如辅酶Q10[12]。

?????氯化钾缓释胶囊的生物等效性研究是环境条件标准化原则的典型范例[13]。每个试验周期包括饮食平衡期（4天）、基线期（2天）以及给药期（2天），整个试验的关键环节是受试者给予标准化饮食，其中钾含量、钠含量、热量以及饮水量均控制并可知，除此之外，应保证受试者处在气候可控的环境中，尽量保证处在室内，并限制活动，避免过多出汗导致的钾流失；给药后，受试者应保持直立体位至少3小时。

?????另一个例子是叶酸的生物等效性研究。叶酸的血药浓度水平也受饮食的影响。由于食物中广泛含有叶酸，必须尽量标准化叶酸的摄入。另外，由于个体差异，每个人体内叶酸含量不尽相等。在叶酸的生物利用度研究过程中，不仅要检测体内叶酸的本底浓度，还需要采取叶酸预饱和的方法，预先给予每个受试者3~7天叶酸(5mg/天，饱和剂量)，以便每个受试者体内的本底相近。文献数据表明，预饱和给药后停药2天，叶酸在体内即可迅速清除至本底。

?????2.2.4消除或抑制内源性物质的分泌

?????消除或者抑制内源性物质的分泌，是评价其生物等效性最直接的方法，这种方法可以直接降低基线水平对外源性药物的影响。例如重组人生长激素制剂的生物等效性研究[14]中，皮下注射药物前2h开始持续输入生长抑素，以抑制内源性激素的分泌，输液速率为120μgh-1，并持续到给药后24h。通过抑制人体生长激素的分泌，可以使结果更真实地反映试验药物的药动学特征。

?????总之，由于受体内转运、反馈和体外影响因素较多，内源性药物的血药浓度变化比较复杂，其生物等效性的研究一直是国内外关注的热点。

?????2.3局部作用药物

局部作用药物，与通过全身血液循环起效的药物（图1）