普萘洛尔不同剂型联合治疗小面积血管瘤的疗效、安全性及作用机制研究.docxVIP

普萘洛尔不同剂型联合治疗小面积血管瘤的疗效、安全性及作用机制研究

一、引言

1.1研究背景与意义

小面积血管瘤是一种常见的皮肤疾病，通常会造成患者的美观影响，引起患者的心理压力。据统计，血管瘤在婴幼儿中的发病率约为4%-10%，其中相当一部分表现为小面积血管瘤。虽然多数小面积血管瘤为良性，部分还能自行消退，但仍有部分会持续发展，对患者身心健康造成不良影响。传统治疗方法如手术切除、激光治疗、电凝治疗等虽有一定效果，但局限性明显。手术切除可能留下明显凹陷或疤痕，激光治疗需反复进行，治疗过程长，还会给患者身体带来一定伤害。

近年来，普萘洛尔治疗小面积血管瘤的研究取得一定进展，其不同剂型联合应用展现出良好前景。普萘洛尔作为非选择性β受体阻滞剂，通过多种机制发挥治疗作用，且联合剂型应用可优势互补，提高疗效、减少副作用。深入研究普萘洛尔不同剂型联合应用治疗小面积血管瘤，对优化治疗方案、提升患者生活质量具有重要意义，不仅能为临床治疗提供更有效手段，还能减轻患者身心痛苦与经济负担。

1.2小面积血管瘤概述

小面积血管瘤是由胚胎期间成血管细胞增生形成的先天性良性肿瘤或血管畸形。目前对其确切定义无统一标准，一般指面积较小、直径多在几厘米以内的血管瘤。按形态学和组织病理学，可分为毛细血管瘤、海绵状血管瘤、蔓状血管瘤和混合型血管瘤等类型。

毛细血管瘤由大量增生血管构成，常见于皮肤表面，表现为皮肤上的红点或斑块，颜色鲜红，形状不规则，大小不一，按压可褪色；海绵状血管瘤由众多薄壁血管组成海绵状异常血管团，多在出生时即存在，表现为皮肤或黏膜的蓝色或紫色肿块，质地柔软，有压缩性，可随体位移动改变形状；蔓状血管瘤由较粗迂曲血管构成，外观可见蜿蜒血管，有明显压缩性和膨胀性，常表现为皮肤或皮下组织的肿块，呈蚯蚓状或团块状，皮肤温度较高，可随心跳搏动；混合型血管瘤则是两种或更多类型血管瘤同时存在，具有多种血管瘤的临床表现。

小面积血管瘤的临床表现多样，主要取决于其类型、位置和大小。皮肤表面的小面积血管瘤常表现为皮肤颜色和形态改变，如鲜红或紫红色斑块、皮肤隆起等；发生在口腔、咽喉等部位的血管瘤，可能导致吞咽困难、呼吸不畅等症状；若位于眼部周围，还可能影响视力发育。

小面积血管瘤不仅影响患者外貌美观，给患者带来心理压力，尤其在头面部等暴露部位，会严重影响患者社交和心理健康；对于生长在重要器官周围的小面积血管瘤，还可能压迫、侵犯器官，导致器官功能损害，如压迫气管引发呼吸困难，侵犯肝脏影响肝脏代谢功能，压迫神经导致局部疼痛、麻木甚至功能障碍等，严重影响患者生活质量；此外，部分血管瘤壁薄，受外力撞击或自身生长影响，容易破裂出血，一旦破裂，可能引发局部大出血，若发生在脑部等关键部位，还可能危及生命，即便出血停止，也可能留下严重后遗症。

1.3普萘洛尔治疗小面积血管瘤的研究现状

2008年，法国Bordeaux儿童医院的Léauté-Labrèze等在治疗伴肥厚梗阻性心肌病和心输出量增加且患颜面部血管瘤的患儿时，意外发现普萘洛尔可使血管瘤体表面颜色变浅、质地变软、范围缩小。此后，国内外大量研究聚焦普萘洛尔治疗血管瘤。目前，超170多篇研究证实普萘洛尔治疗血管瘤的有效性，其已成为婴幼儿血管瘤一线治疗药物。

普萘洛尔是一种非选择性β受体阻滞剂，通过多种机制治疗小面积血管瘤。在血管收缩方面，一方面阻断肾上腺作用，内皮细胞上的β肾上腺素受体与肾上腺素结合促使NO合成与释放，通过cGMP活化蛋白激酶G舒张血管，普萘洛尔结合β肾上腺素受体阻断此过程使血管收缩；另一方面抑制NO释放，研究发现eNOS/一氧化氮通路在肿瘤中起调节作用，消退期一氧化氮合酶蛋白表达显著下降，普萘洛尔治疗组中该蛋白表达低于空白对照组，推测其通过抑制该通路使血管收缩。在抑制血管生成方面，抑制血管生成因子VEGF和bFGF表达，血管瘤内皮细胞过度增殖与这两种因子高表达有关，研究表明二者在增殖期表达水平高于消退期，普萘洛尔处理后相关因子表达明显下降；同时对基质金属蛋白酶有抑制作用，该酶可促进血管生成因子释放来促进血管生成，增殖期、消退期血管瘤病灶内基质金属蛋白酶及其抑制因子表达水平存在差异。在促进内皮细胞凋亡方面，可能启动Caspase家族蛋白级联反应，消退期内皮细胞凋亡数量可达增殖期的5倍，同时凋亡抑制蛋白bcl-2明显减少。

现有普萘洛尔治疗小面积血管瘤方案主要包括口服和局部外用。口服普萘洛尔多数研究保持着碳酸钙作为钙离子抑制剂一半剂量的局部外用普萘洛尔方案的疗效，且口服应用能延长药效。局部外用普萘洛尔方案通常有两种，一种是含有普萘洛尔的明胶贴片，贴到患处即可，长时间贴附，增强患处接触机会；另一种是普萘洛尔乳液，质地较稀薄，方便患