毒理学外源化学物的一般毒性作用.pptVIP

第六章外源化学物的一般毒性作用

;一、概述;分类;整体动物试验

（invivo）;第一节急性毒性作用

Acutetoxicity

;第一节：急性毒性作用;阐明：

1.接触的次数：

2.毒效应出现时间：

3.中毒效应的强度：一般行为、外观变化、大体形态变化以及死亡效应;;1.求出毒物的致死剂量（一般以LD50为重要参数）及其他急性毒性参数，进行急性毒性分级。

2.观测动物中毒体现、毒作用强度和死亡状况，初步评价毒物的毒效应特性、靶器官、剂量－反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性。

;3.为亚慢性、慢性毒性试验研究以及其他毒理试验提供剂量设计和观测指标选择的根据。

4.为毒理学机制研究提供线索。;(一)试验动物的选择

;1.种属和品系

2.年龄和体重

小鼠：18-24g；大鼠：180-240g；

豚鼠：200-250g；家兔：2-2.5kg

3.性别

4.数量;1.经消化道染毒

2.经呼吸道染毒

3.经皮肤染毒

4.经注射染毒

;;1.剂量范围确实定：

动物死亡率0％－100％

（或10％-90%）的致死剂量范围

2.分组及剂量确实定：

寇氏法：6－8组为宜，各组剂量呈等比级数

霍恩氏法：4组，各组剂量呈等比级数;（四）毒作用观测;全面观测动物的多种反应和变化，仔细分析试验动物在染毒后出现的中毒体现、剂量效应、时间分布。观测记录的内容：;1.中毒症状;

;体重变化的原因;3.死亡状况;4.病理检查;（五）观测时间和周期

;（六）急性毒性分级及评价;;2.急性毒性分级法

;3、上下移动法;;LD50的局限性;第六章外源化学物的一般毒性作用

;第二节局部刺激试验;眼刺激试验（eyeprimaryirritationtest);皮肤原发刺激试验(skinprimaryirritationtest);;皮肤致敏试验（allergiccontactdermatitis);第三节短期、亚慢性和慢性毒性作用;一、蓄积毒性作用;物质蓄积（materialaccumulation)：

化学物在体内存留量不停增长时，可以用分析措施测出该物质的原型或其代谢产物的量，这种量的蓄积称为物质蓄积。;功能蓄积/损害蓄积(damageacumulation)：

指在化学物的反复作用下，机体出现了慢性毒性作用，但用现代措施在体内查不出该物质的原型或其代谢产物。;储存库??depot）：化学毒物轻易蓄积的组织或器官称为储存库。机体常见的储存库有血浆蛋白、脂肪组织、肝脏、肾脏、骨骼等。

储存库的意义：

对急性中毒有保护作用

是产生慢性中毒的基础;(1)蓄积系数法

蓄积系数（accumulationcoefficient）：是多次染毒使半数动物出现效应（或死亡）的蓄积剂量[ED50(n)]与一次染毒使半数动物出现相似效应（或死亡）的剂量[ED50(1)]的比值，即蓄积系数。

;

;用毒物动力学原理描述化学毒物在机体内的蓄积作用

化学物的蓄积极限：

a.半减期的测定

b.计算蓄积极限

;3.蓄积性的评价;短期反复剂量毒性（Short-termrepeateddoseToxicity）：指试验动物或人持续接触外源化学物14－30天所产生的中毒效应。;亚慢性毒性（subchronictoxicity）：是指试验动物或人持续较长期（相称于生命周期的1/10）接触外源化学物所引起的中毒效应。;慢性毒性（chronictoxicity）：是指试验动物或人长期（甚至终身）反复接触毒物引起的毒性效应。;1.毒性效应谱、毒作用特点、靶器官。

2.长期接触受试物毒性作用的可逆性。

3.确定剂量－反应关系、理解NOAEL、LOAEL，提出安全限量参照值。

4.确定不一样动物对受试物的毒效应差异，为将研究成果外推到人提供根据。;1.试验动物的选择

1)种属和品系

2)性别、年龄

3）动物数

4）微生物等级

;亚慢性毒性试验

年龄：大鼠（80-100g）

狗8-12月；

小鼠10-15g

数量：小动物≥20

大动物≥6

性别：雌雄各半

;经口：灌胃和喂饲

喂饲：亚慢性：不超过8g/100g

慢性：不超过5g/100g

经呼吸道：2-6小时/日

经皮：6小时/日;染毒期限;*3.剂量选择和分组;(1)选择指标的原则

(2)一般性指标

1)外观、行为、中毒症状

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