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有机催化下硝基烯烃与环酮的不对称Michael加成反应探究

一、引言

1.1研究背景与意义

自21世纪初有机小分子催化不对称反应被重新发掘以来，该领域得到了迅猛发展，成为有机合成化学的研究热点之一。不对称催化是获得手性物质最高效且具挑战性的手段，按照催化剂类型可分为手性金属催化、手性小分子催化和酶催化。有机小分子催化作为继金属和酶之后的第三类手性催化剂，具有独特优势。其结构相对简单，合成更为容易，例如脯氨酸就被称为“最小的酶”，却能获得与酶相媲美甚至更好的催化结果，并且有机小分子催化剂一般只含有碳、氢、硫和其他非金属元素，廉价易得、反应活性较强，还避免了重金属的毒性，符合绿色化学理念，对制药业等领域的发展至关重要。

Michael加成反应是有机合成中形成碳-碳键的重要方法之一，而不对称Michael反应由于能够构建手性碳-碳键，合成具有光学活性的化合物，在药物合成、天然产物全合成以及材料科学等领域有着广泛的应用前景，引起了人们极大的兴趣。其中，硝基烯烃与环酮的不对称Michael加成反应是构建多官能团化手性环状化合物的有效途径，这些手性环状化合物是许多具有生物活性天然产物、药物分子以及功能材料的关键结构单元。例如，在药物研发中，含有此类结构的化合物可能具有独特的生理活性，能够作为潜在的药物先导化合物，为开发新型药物提供重要的结构基础；在材料科学领域，这些手性环状化合物可用于制备具有特殊光学、电学性能的功能材料。因此，开展硝基烯烃与环酮的不对称Michael加成反应研究，对于丰富有机合成方法学、推动相关领域的发展具有重要的理论和实际意义。

1.2研究现状

近年来，关于硝基烯烃与环酮的不对称Michael加成反应已有诸多研究报道。在催化剂方面，研究人员开发了多种类型的催化剂用于该反应。脯氨酸及其衍生物是较早被应用且研究较为广泛的一类催化剂。2000年，BenjaminList等首次发表了脯氨酸催化的分子间不对称羟醛缩合反应并提出烯胺催化机制，此后脯氨酸及其衍生物在硝基烯烃与环酮的不对称Michael加成反应中也得到应用。南开大学刘新旺等人研究了系列脯氨酸衍生的硫代脯氨酰胺类催化剂催化的硝基烯烃和环酮的不对称Michael反应，发现酰胺的酸性对反应结果有重要影响，其中的硫代脯氨酰胺伯醇催化剂在该反应中表现较好，产率达到97％，dr值99：1，ee值达到77％。此外，有机膦催化剂也被应用于该反应。刘新旺等人还研究了脯氨酸衍生的有机膦催化剂在硝基烯烃与环酮的不对称Michael反应中的催化活性，结果表明，利用该催化剂，在反应的对映选择性和非对映选择性方面得到了令人满意的结果(ee达到97％，dr99：1)，但催化剂的活性在某些底物上表现不高。

除了上述催化剂，江南大学周志教授课题组报道了一种通过化学偶联法引入吡咯烷基团作为催化中心的新型人工酶。此种新设计的含仲胺催化中心的人工酶可通过烯胺催化模式活化酮类分子底物，高效催化环状酮分子与硝基烯烃的不对称迈克尔加成反应，合成具有两个手性中心的γ-硝基环酮产物，并具备优异的立体选择性（97%e.e.，20:1d.r.），产率可达86%。

在反应条件方面，不同的溶剂、温度、催化剂用量等对反应的产率、对映选择性和非对映选择性都有显著影响。通常，极性非质子溶剂如N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二氯甲烷等在一些反应体系中表现出较好的效果；而温度的控制则需要根据具体的催化剂和底物来优化，一般在低温至室温范围内进行探索。

然而，当前研究仍存在一些挑战和不足。部分催化剂虽然能够实现较高的对映选择性和非对映选择性，但催化剂的活性不够高，导致反应时间长、产率不理想；一些催化剂的合成过程较为复杂，成本较高，不利于大规模应用；此外，对于反应机理的研究还不够深入全面，仍有许多细节需要进一步探索和明确，这在一定程度上限制了该反应的进一步发展和应用。

1.3研究内容与创新点

本文主要研究内容包括：首先，设计并合成新型的有机催化剂，通过对催化剂结构的合理修饰和优化，提高其催化活性、选择性和稳定性。其次，系统地研究硝基烯烃与环酮的不对称Michael加成反应条件，包括溶剂、温度、催化剂用量、底物比例等因素对反应的影响，通过单因素实验和正交实验等方法，优化出最佳的反应条件，以实现高产率、高对映选择性和非对映选择性的反应结果。再者，利用现代分析技术如核磁共振（NMR）、高分辨质谱（HRMS）等对反应产物进行结构表征和纯度分析，确定产物的结构和光学纯度；同时，借助红外光谱（IR）、紫外-可见光谱（UV-Vis）等手段对反应过程进行监测，深入研究反应机理，揭示催化剂与底物之间的相互作用方式以及反应的关键步骤。

本文的创新点主要体