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解析白念珠菌铁与钙代谢基因功能：探索抗真菌新靶点

一、绪论

1.1研究背景

白念珠菌（Candidaalbicans）作为一种典型的条件致病性真菌，广泛存在于自然环境以及人体的口腔、肠道、阴道等部位。在人体免疫系统功能正常时，它与人体处于共生平衡状态，不会引发疾病。然而，当机体免疫功能下降，如艾滋病患者、接受器官移植或癌症放化疗的患者，长期使用广谱抗生素、糖皮质激素等导致菌群失调时，白念珠菌便会大量繁殖并侵袭组织，从而引发一系列感染性疾病，包括浅表皮肤黏膜感染，如鹅口疮、阴道炎；严重时可发展为深部组织和全身性感染，如败血症、心内膜炎、脑膜炎等，对患者的健康和生命构成严重威胁。据统计，在医院获得性感染中，念珠菌感染占比颇高，且病死率居高不下，深部白色念珠菌感染病死率可达68.9%，念珠菌菌血症的病死率更是高达40％-80％，给临床治疗带来了极大的挑战。

目前，临床上用于治疗白念珠菌感染的抗真菌药物主要包括多烯类（如两性霉素B）、唑类（如氟康唑、伊曲康唑等）、棘白菌素类（如卡泊芬净）和烯丙基胺类（如特比萘芬）。但这些药物在使用过程中存在诸多问题。一方面，长期或不合理使用抗真菌药物导致白念珠菌耐药性逐渐增加，使现有药物的治疗效果大打折扣。有研究表明，在一些地区，耐氟康唑的白念珠菌菌株比例不断上升，给临床治疗带来困境。另一方面，许多抗真菌药物具有明显的毒副作用，如两性霉素B容易引起发热、寒战、肾功能损害等不良反应，限制了其在临床上的广泛应用。此外，现有抗真菌药物的抗菌谱相对较窄，对于一些非白念珠菌属的真菌感染治疗效果不佳。因此，寻找新的药物靶点和治疗手段，开发高效、低毒、抗耐药的新型抗真菌药物迫在眉睫。

铁和钙作为生命体系中不可或缺的重要代谢物质，参与细胞的众多生理功能。铁是许多酶和蛋白质的关键组成成分，在细胞呼吸、DNA合成、抗氧化防御等过程中发挥着核心作用；钙则作为重要的信号分子，参与调节细胞的生长、分化、凋亡以及多种生理生化反应。对于白念珠菌而言，铁和钙代谢途径的调控与它的生长、发育、形态转换以及致病过程紧密相连。在感染宿主过程中，白念珠菌需要从宿主环境中摄取足够的铁来满足自身生长和代谢需求，同时，精确调控细胞内的钙稳态对于其适应宿主环境、抵御宿主免疫防御以及发挥致病性至关重要。研究发现，白念珠菌能够感知外界环境中铁和钙浓度的变化，并通过一系列复杂的信号传导途径和基因表达调控机制，来调节自身铁和钙代谢途径，以维持细胞内的铁钙平衡，从而适应不同的生存环境。因此，深入探究白念珠菌铁和钙代谢相关基因的功能，不仅有助于揭示其生长特性和致病机理，还能为开发新型抗真菌药物提供关键的理论和实验基础，具有重要的科学意义和临床应用价值。

1.2国内外研究现状

在白念珠菌铁代谢途径相关基因研究方面，国内外学者已取得一定成果。国外研究较早明确了白念珠菌在低铁环境下，通过激活特定转录因子，如Hap43、Sef1等，来调控一系列铁摄取相关基因的表达，包括编码高铁还原酶的基因（如FRE1、FRE2）、铁通透酶基因（如FET34、FTR1）等，从而增强对铁的摄取能力。有研究发现，FRE1基因缺失突变体在低铁培养基中生长受到明显抑制，其还原高铁离子的能力显著下降，表明FRE1基因在白念珠菌铁摄取过程中发挥关键作用。国内研究则进一步深入探讨了铁代谢途径基因之间的相互调控关系，以及这些基因与白念珠菌致病性的关联。有研究团队通过构建多基因缺失突变体，发现同时缺失多个铁摄取相关基因会显著降低白念珠菌在小鼠感染模型中的致病力，提示铁代谢途径相关基因对于白念珠菌的致病性至关重要。然而，目前对于铁代谢途径中一些基因的具体调控机制以及它们在不同感染部位的作用差异，仍有待进一步深入研究。

在白念珠菌钙代谢途径相关基因研究领域，国外研究揭示了Ca2+/CaM信号通路在钙代谢调节中的核心作用，发现钙调磷酸酶（Crz1）作为该信号通路的关键下游效应分子，能够被激活并转位至细胞核，调节一系列与钙稳态维持、细胞壁合成、形态发生等相关基因的表达，如PMR1、CNA1、ALS3等。研究表明，Crz1基因缺失会导致白念珠菌对高钙环境敏感，菌丝形成能力下降，在小鼠感染模型中的致病力减弱。国内研究则侧重于钙代谢途径相关基因与白念珠菌耐药性的关系，发现某些钙通道蛋白基因（如CCH1、MID1）的表达变化与白念珠菌对唑类药物的耐药性相关，通过调节这些基因的表达，可以影响白念珠菌对药物的敏感性。但是，目前对于钙代谢途径中基因表达的精细调控机制，以及钙信号与其他信号通路之间的交互作用，还缺乏全面深入的了解。

尽管国内外在白念珠菌铁与钙代谢途径相关基因研究方面已取得一定进展，但仍存在许多空白和不足。例如，对于铁和钙代谢途径之间的相互联系和协同调控机制研究较